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Mutations somatiques

Par jean — Dernière modification 08/04/2019 16:02

 

Rédigée par : Jacques Barrère, Lycée P.L. Courier, Tours 
Relue par : Professeur François Héron, Faculté de médecine, Caen

L'ADN est le support de l'information génétique et ce support est universel.

A l'universalité de la molécule d'ADN dans le monde vivant s'ajoute sa variabilité. Cette variabilité a pour origine des modifications au hasard de la séquence d'ADN (les mutations) qui peuvent avoir des conséquences sur l'activité cellulaire et sur l'organisme tout entier.

On a tendance à considérer les mutations comme des évènements exceptionnels. La mitose, reproduction conforme, ne donne que des cellules génétiquement identiques entre elles et identiques à la cellule mère. Or la mitose donne 2 cellules identiques aux mutations près. Ces mutations qui sont des évènements peu probables à l'échelle du gène (1 paire de bases modifiée sur 109paires de bases) deviennent non négligeables dès lors que l'on considère le génome d'une cellule et le nombre des divisions qui l'affecte.

Lorsque ces mutations touchent certains gènes, comme les proto-oncogènes ou les anti-oncogènes, 
la variabilité de l'ADN devient importante ce qui peut être à l'origine du développement de cancers. 

Mutation et cancer

Ainsi, le cancer est la conséquence d'une accumulation d'altérations du génome, les mutations somatiques

Le taux de mutation peut-être augmenté par certains agents de l'environnement. C'est le cas des rayonnements ultraviolets (UV) qui entraînent des lésions de l'ADN et qui sont à l'origine de très nombreux cancers de la peau mais pas uniquement. 

Etudier le cancer revient :

  1. A souligner le lien étroit entre l'environnement et la santé. 
    A mettre en relation l'information génétique portée par l'ADN et le phénotype (caractères définis au niveau cellulaire ou au niveau de l'organisme).

Mutation du gène p53 et cancer

Compte-tenu de la redondance du code génétique, de la présence d'introns et d'une masse d'ADN qui ne code apparemment pour rien, de très nombreuses mutations restent silencieuses. 

Pourquoi des mutations, comme celles qui affectent certains gènes (le gène codant pour la protéine p53 par exemple) déclenchent-elles le développemment de cancers?

Onsait que l'information génétique portée par la séquence nucléotidique de la molécule d'ADN doit être transmise de génération en génération  à la suite de deux évènements : la réplication (au cours de l'interphase) et la mitose. A chaque cycle cellulaire, une cellule mère se divise pour donner deux cellules filles qui possèdent la même information génétique que la cellule mère.

A chaque étape de la mitose, on trouve des mécanismes régulateurs mettant en jeu des protéines. Ces mécanismes de régulation peuvent être positifs ou négatifs en fonction de la situation (cicatrisation, homéostasie, etc.). 
 

contrôle.gif Le contrôle du cycle cellulaire. 
 En [1], sous l’influence de facteurs de croissance, la cellule   reçoit le signal de se diviser.  
En [2], transmission du signal.  
En [3), les cellules sortent de G0 et   progressent au delà d’un  point de restriction [4]  si elles reçoivent à un stimulus constant.  
En [5], il existe un point de contrôle ne laissant se diviser que le DNA normal.  
 En [6], la cellule double sa quantité de DNA. En cas d’anomalie non réparable du DNA, elle évolue vers la mort [7] (apoptose).  
En [8], il existe un nouveau point de contrôle avant la  séparation du matériel génétique vers deux cellules filles.  
En [9], la mitose s’accomplit. Les cellules filles se séparent et retournent en G0, sauf si un stimulus entretient le processus de division.

Deux familles de protéines régulatrices interviennent dans le contrôle du cycle cellulaire :

  1. Les Cdk (Cycline dependent kinase), 
    Les cyclines.

Les différentes cyclines (A, B, D1, D2, E, G, etc.) s'associent à différentes Cdk pour donner des complexes activés intervenant en deux points de contrôle ("check-point") :

  1. Le point de contrôle entre les phases G1 et S de l'interphase : une fois franchit ce point de contrôle, la réplication de l'ADN devient irréversible. Le régulateur majeur de ce point de contrôle est une protéine p53
    Le point de contrôle entre les phases G2 et M (fin de l'interphase et début de mitose).

La protéine p53  est une protéine anti-oncogène, codée par un gène (séquence de nucléotides) localisé sur le bras court du chromosome 17. Lorsque des mutations de l'ADN sont présentes en grand nombre dans une cellule, la protéine p53 arrête momentanément le cycle cellulaire  afin de permettre à la cellule de réparer ses lésions. Lorsque les mutations sont trop nombreuses pour être réparées, la protéine p53 oriente la cellule vers l'apotose. 
 

p53.gif La protéine p53 (fichier 1tsr.pdb visualisé avec Rasmol ou chime): 
la protéine p53 entre en contact avec l'ADN, 
les points de contact mettent en jeu 3 résidus qui sont les points chauds de la protéine : Arg175, Arg 248 et Arg 273, 
le contact met en jeu un atome de zinc.

La protéine est dite anti-oncogène : elle est stimulée par la présence d'une molécule endommagée, mutée. Elle arrête alors momentanément le cycle cellulaire pour permettre à la cellule de réparer ses lésions (la p53 stimule alors une autre protéine la p21 qui inhibe la liaison cycline E-cdk-4 qui inactive alors la liaison E-cdk-2 qui bloque l'interphase en phase G1-S. Durant ce blocage, des mécanismes réparateurs de l'ADN sont activés. Ainsi, l'intégrité de l'ADN est rigoureusement contrôlée ce qui explique pourquoi les mutations sont si rares si on les compare au nombre infini de divisions cellulaires. S'il y a trop de mutations et que les réparations sont insuffisantes, la p53 oriente alors la cellule vers l'apoptose (suicide programmé de la cellule). 
 

regulp53.gif Rôle primordial de la protéine p53 dans la régulation du cycle cellulaire. 

En cas de prolifération cellulaire, en  présence de c-myc, la protéine p53 va contrôler la division cellulaire en vérifiant l’intégrité du DNA.  
Si le DNA n’est pas correct ou si Bcl-2 est absent ou inhibé, on observe une stimulation de la voie de l’apoptose. Si, au contraire, le DNA a pu être réparé, le cycle cellulaire se poursuit.

L'inactivation par délétion ou mutation du gène codant pour la protéine p53 est fréquente dans de nombreux cancers (côlons, poumon, sein, cerveau, os, etc.). En effet, lorsque le gène qui code pour la protéine p53 subit une mutation, il n'y a plus d'action de blocage du cycle cellulaire ni d'orientation vers l'apoptose. La cellule réplique son ADN sans aucun contrôle, les mutations s'accumulent, la tumeur se développe.

Ainsi, d'un point de vue biologique, le cancer est la conséquence d'une accumulation d'altérations du génome, les mutations somatiques. Au fur et à mesure du développement du cancer, les cellules tumorales accumulent de plus en plus de mutations, acquièrent une instabilité génétique de plus en plus grande. La cellule cancéreuse se divise alors sans respecter les signaux de contrôle, elle perd ses relations sociales avec les autres cellules de l'organisme, elles envahissent progressivement les tissus environnants, elles stimulent une vascularisation nouvelle ainsi que la mise en place d'un tissu de soutien indispensable à la survie de la masse tumorale, elles migrent pour créer de nouvelles colonies ou métastases. 

La situation du cancer permet, malheureusement, d'établir une relation entre l'information génétique (le génotype) et les caractères (moléculaire, cellulaire, tissulaire, etc.; c'est à dire le phénotype). 
Le gène codant pour la p53 permet d'étudier : 
la variabilité génétique de ce gène (mutations),

  • les relations entre les mutations et l'apparition de nouveaux caractères liés à la maladie (relation génotype phénotype),
  • les causes possibles des cancers : épidémiologie et tabac, alcool, environnement, métiers, radiations ionisantes et irradiations solaires, médicaments, virus, nutrition, prédisposition génétique etc.