Tableau de quelques mutations du gène p53 dans les cancers humains

D'après Thierry Soussi - Institut Curie, Unité de génotoxicologie

Il est possible d'étudier l'étiologie moléculaire de certains cancers en analysant les profils des mutations du gène p53 dans les tumeurs humaines. 

Peut-on  parler de polymorphisme du gène p53?

En génétique, le terme de polymorphisme s'utilise uniquement dans les cas de variations qui sont trouvées chez les personnes mormales. Ils font état de varaitions génétiques individuelles dans ce type de population. Aussi, on peut dire que le gène p53 ne contient qu'un seul polymoprphisme : il se définit au niveau du codon 72. Dans la population normale, ce codon peut-être soit une arginine, soit une proline. Il existe donc 3 types de génotypes dans la population : les personnes qui sont homozygotes ayant un codon Arg sur chacun des deux allèles ou ayant un codon Pro sur chacun des deux allèles et les personnes qui sont hétérozygotes avec un codon Arg sur un allèle et un codon Pro sur le second allèle.

Les variations constatées au niveau du gène p53 ne caractérisent un phénomène de polymorphisme : elles sont le résultat d'un gène extrêmement  fragile, susceptible aux altérations ce qui explique pourquoi plus de 300 codons sur les 393 peuvent être modifiés durant la transformation cancéreuse.

Le gène est altéré dans plus de 50% des cancers : 

• 90% des mutations sont regroupées dans la région centrale de la p53 : cette région participe à l'interaction p53-ADN.
• 6 codons correspondent à 30% des mutations : codons 175, 245, 248, 249, 273 et 282.
• dans les hépatocarcinomes, plus de 80% des mutations sont regroupées au niveau du codon 249.

L'analyse de toutes les mutations ponctuelles qui modifient le gène p53 montre que : 

• 51% sont des transitions G:C ->A:T 
• et 59% d'entre elles sont situées au niveau d'un nucléotide CpG.

Dans les cellules humaines, la cytosine présente dans ces dinucléotides CpG est fréquemment méthylée. La déamination spontanée d'une cytosine conduit à la formation d'un mésappariement U:G qui est efficacement réparé par une uracile DNA glycosylase. Par contre, la déamination d'une 5-méthylcytosine conduit à un mésappariement T:G dont la réparation peut conduire à une transition C->T. 

• les cinq codons les plus fréquemment impliqués dans les cancers (codons 175, 245, 248, 273 et 282) contiennent de tels dinucléotides ;
• 30% des mutations sont compatibles avec un phénomène de déamination sauf les mutations associées au tabagisme.

Permet de comprendre la structure et la fonction de la protéine p53, une protéine suppresseur des tumeurs "gardienne du génome".

Une base de données des mutations du gène p53

Cette base contient 15050 mutations du gène p53 provenant de patients atteints de plusieurs dizaines de types de cancers différents. 

Le tableau donne les caractéristiques de quelques allèles et des polypeptides qui leur correspondent, ainsi que les phénotypes cliniques des homozygotes (la base de données est téléchargeable et peut être utilisée avec le tableur Excel). 
 

Répartition des points chauds 

Les codons 175, 248 et 273 sont les trois points chauds de mutation retrouvés dans de nombreux cancers. Les points chauds de mutation retrouvés aux codons 157 et 158 sont spécifiques des cancers bronchiques associés au tabagisme. Le point chaud au niveau du codon 249 est spécifique du cancer du foie associé à l'exposition à l'aflatoxine B1 (les hépatocarcinomes constaés dans les pays en développement peut s'expliquer par la consommation d'une nourriture contaminée par le champignon Aspergillus Flavius responsable de l'excrétion de l'Aflatoxine B1).