Démarche pour le gène p53 et les cancers humains
Sommaire
- Le phénotype dépend de protéines et peut se définir à plusieurs niveaux
- Les protéines sont le produit de l'expression des gènes
- Des modifications de la séquence d'acides aminés peuvent avoir des répercussions sur l'activité de la protéine
- L'influence de l'environnement sur le phénotype
- La complexité des relations génotype/phénotype/environnement
Le phénotype dépend de protéines et peut se définir à plusieurs niveaux.
| Ressources | Activités et résultats |
| Texte (A prélever dans la partie "Comprendre") Décrivant les signes cliniques de la maladie, accompagné d'une description des anomalies au niveau cellulaire, illustré de visualisation 3D de la molécule impliquée, la protéine p53. | Définir le phénotype à différents niveaux :
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Conclusion
Le phénotype cancéreux peut se définir à différents niveaux (macroscopique, microscopique et moléculaire) :
- Un dérèglement de l'homéostasie cellulaire entraîne une prolifération cellulaire anarchique des cellules hépatiques pouvant aboutir à la mort de l'hôte.
- Une instabilité génétique des cellules tumorales.
- Une protéine notée p53 se retrouve altérée en position 249. L'analyse des propriétés de cette protéine rencontrée dans le tissu tumoral montre que la concentration et la demi-vie de cette protéine s'accroît du fait d'une diminution de sa dégradation. La cellule précancéreuse n'est plus bloquée en interphase, les altérations de l'ADN ne sont plus réparées, l'instabilité génétique de la cellule augmente et la cellule prolifère : la cellule devient une cellule maligne.
Les protéines sont le produit de l'expression des gènes
| Ressources | Activités |
| Séquences pour Anagène Allèles de P53
| Comparer les séquences nucléiques et les séquences peptidiques ; préciser les caractéristiques de la mutation : nature et localisation du changement. Mettre en relation l'altération du gène avec celle de la protéine. |
Des modifications de la séquence d'acides aminés peuvent avoir des répercussions sur l'activité de la protéine
| Ressources | Activités |
| Structure 3D pour Rasmol ou Chime Complexe ADN/protéine Fichier 1STR.pdb Scripts pour chime Page mut249.htm | Explorer les caractéristiques du complexe ADN/p53 et repérer les points chauds (les mutations souvent impliquées dans le développement des cancers). |
Conclusion
La mutation Arg249Ser impliquée dans l'hépatocarcinome correspond à une position stratégique dans la protéine.
L'influence de l’environnement sur le phénotype
| Ressources | Activités et résultats |
| Arbre généalogique | Montrer que la mutation à l'origine de l'hépatocarcinome est une mutation somatique (rappel de seconde) et qu'elle suppose l'influence d'un facteur environnemental. |
Conclusion
On peut constater que chez les 3 individus atteints d'hépatocarcinome la mutation est la même (G747T). La fréquence de cette mutation dans les régions citées (province Qidong en Chine, Mozambique, Indonésie, Thaïlande, Sénégal), conduit à mettre en cause un facteur d'environnement : la nourriture est contaminée par le champignon Aspergillus Flavius qui est responsable de l'excrétion de l'aflatoxine B1.
La complexité des relations génotype/phénotype/environnement
| Ressources | Activités |
| Mutations du gène p53 Page tabmutp53.htm Données épidémiologiques Fichier xls 726Ko | Mettre en relation les mutations qui affectent certains codons et des facteurs environnementaux. Sélectionner un facteur environnemenal (tabac, alcool, UV...) et repérer les types de mutations induites. |
Conclusion
L'analyse d'un grand nombre de tissus sains montre que le gène p53 est très peu polymorphe dans la population humaine (on rappelle que le terme de polymorphisme s'utilise uniquement dans les cas de variations trouvées chez des personnes normales - le seul polymorphisme connu concerne le codon 72 (dans la population normale, ce codon peut désigner soit une arginine, soit une proline)).
Par ailleurs, on remarque que le gène p53 est un gène extrêmement fragile. Il présente une susceptibilité extrême aux altérations, 300 codons sur 393 peuvent être modifiés. Les altérations du gène p53 deviennent très importantes dans les cellules tumorales : le gène p53 est altéré dans plus de 50% des cancers.
Il existe au sein de l'espèce humaine une grande variabilité acquise du gène p53, cette variabilité est essentiellement le résultat de mutations somatiques dans la mesure où on ne la trouve associée que dans le tissu tumoral (voir la démarche proposée en classe de seconde).