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Glossaire

Par pothet — Dernière modification 13/05/2018 17:00

Glossaire

 

GLOSSAIRE en CHIMIOTHÉRAPIE

A C D G H I M N P R S T

Les termes dont les noms sont indiqués en rouge ne sont pas spécifiques à la chimiothérapie

architecture tumorale : terme désignant l'organisation d'une tumeur. La tumeur est un ensemble de cellules, toutes dérivées d’une cellule initiale qui a été à un moment de son existence victime d’une série de mutations. Sur le plan de l’architecture fonctionnelle d'une tumeur, on ne reconnaît qu’un seul compartiment cellulaire : le compartiment prolifératif. Une minorité de cellules en cycle et des mitoses largement inefficaces caractérisent le système prolifératif de la tumeur (ce qui contraste avec la hiérarchie très strict et l’excellent rendement observé au niveau des tissus normaux) car une tumeur comporte de larges zones sous-perfusées (présence de cellules hypoxiques) ce qui fait que seule une partie des cellules de la tumeur est en cycle (quelque pour cents seulement dans les tumeurs solides).

agents agissant principalement au niveau de l'ADN : médicaments classés, selon leur mode d'action, en alkylants, intercalants, inhibiteurs des topo-isomérases I et scindants. Ils agissent sur la duplication ou la transcription de l'ADN ou encore cassent celui-ci (scindants).

agents alkylants (ou alcoylant): molécule capable d’introduire une ou plusieurs chaînes alkyles dans une molécule, un alkyle étant un radical obtenu par élimination de l’OH d’un alcool. Capables de se fixer à de nombreux substrats nucléophiles, (groupements phosphates, hydroxyles, carboxyles, amines, sulfures, etc...), ces molécules possèdent habituellement deux fonctions alkylantes (ils sont “bifonctionnels”). Ces deux groupements réactifs se fixent sur l'ADN et forment des ponts intracaténaires entre deux guanines adjacentes sur le même brin d’ADN. Ces ponts peuvent aussi être intercaténaires, entre deux guanines situées presque face à face sur deux brins opposés de l’ADN, bloquant ainsi la réplication de l'ADN. Les alkylants provoquent aussi des cassures dans la chaîne d'ADN et des pontages ADN-protéines. Ils induisent, uniquement dans les cellules tumorales, le processus naturel d'autodestruction (apoptose). Les agents alkylants les plus utilisés sont les dérivés de la moutarde à l'azote, les nitrosourées et les sels de platine.

agents cycle-dépendants : médicaments qui attaquent la cellule pendant toute la durée du cycle cellulaire

agents intercalants : agents qui inhibent la replication de l'ADN en s'insérant entre deux bases adjacentes : ils provoquent ainsi un déroulement du pas de la double hélice et des modifications de structure inhibant la transcription et la replication de l'ADN. Les principaux intercalants utilisés sont les anthracyclines, les anthracènediones, l'amsacrine, l'actinomycine D, l'acétate d'ellipticinium et la mithramycine.

agents non cycle-dépendants : médicaments agissant sur toutes les populations cellulaires, même en phase de repos G0. C'est le plus souvent en induisant l'apoptose qu'ils détruisent les cellules cancéreuses.

agents phase-dépendants : médicaments qui attaquent la cellule pendant une seule phase du cycle cellulaire

alcaloïdes de la pervenche : molécules (vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine) extraites des feuilles de la pervenche rose de Madagascar (vinca rosea) et ayant pour effet de bloquer la mitose.

analogues des bases puriques : molécules analogues des purines naturelles ; elles sont essentiellement représentés par la mercaptopurine et ses dérivés : la thioguanine et l'azathioprine.

analogues des bases pyrimidiques : molécules comme le fluorouracile, la cytarabine, la gemcitabine

anthracyclines : variété d'agents intercalants. Les anthracyclines agissent essentiellement en rendant impossible la dissociation de l'ADN des topoisomérases II. Ces enzymes contrôlent la topologie de l'ADN en coupant de manière transitoire les deux brins de l’ADN; Ils sont impliqués dans les processus de réparation, de réplication, de transcription et de ségrégation des chromosomes durant la mitose. Après intercalation par une anthracycline, la topoisomérase II tente de corriger la modification de l'enroulement de l'ADN mais le blocage de l'enzyme conduit à une désorganisation structurale de l'ADN et à la mort cellulaire.

antifolate (voir méthotrexate)

antimétabolites : analogues structuraux de métabolites naturels, ils interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques. L'essentiel de leur activité cytotoxique s'exerce au cours de la phase S du cycle cellulaire, d'où un avantage théorique à l'administration de ces agents en perfusion continue. On peut les classer en trois catégories principales : les antifolates, les analogues des bases puriques, les analogues des bases pyrimidiques.

aziathioprine : dérivé nitro-imidazole de la mercaptopurine (6-MP).

 

GLOSSAIRE en RADIOTHÉRAPIE

A C E F H P R

Les termes dont les noms sont indiqués en rouge ne sont pas spécifiques à la radiothérapie

architecture tumorale : terme désignant l'organisation d'une tumeur. La tumeur est un ensemble de cellules, toutes dérivées d’une cellule initiale qui a été à un moment de son existence victime d’une série de mutations. Sur le plan de l’architecture fonctionnelle d'une tumeur, on ne reconnaît qu’un seul compartiment cellulaire : le compartiment prolifératif. Une minorité de cellules en cycle et des mitoses largement inefficaces caractérisent le système prolifératif de la tumeur (ce qui contraste avec la hiérarchie très strict et l’excellent rendement observé au niveau des tissus normaux) car une tumeur comporte de larges zones sous-perfusées (présence de cellules hypoxiques) ce qui fait que seule une partie des cellules de la tumeur est en cycle (quelque pour cents seulement dans les tumeurs solides).

capacité de réparation (des radiolésions au niveau de l’ADN) : les différentes cellules de l’organisme n’ont pas une capacité identique de réparation des radiolésions au niveau de l’ADN. Cette capacité est en partie corrélée au degré de différenciation et à la capacité de prolifération. Les cellules au « turn-over » rapide comme les progéniteurs médullaires, les cellules basales de la peau et des muqueuses, les cellules des cryptes digestives, etc, assurent un renouvellement rapide des tissus. Elles se divisent donc relativement fréquemment si on les compare, par exemple, aux hépatocytes, aux cellules musculaires ou aux fibroblastes. Elles ont globalement moins de capacités de réparation de l’ADN parce qu’elles sont souvent en cycle (G1-G2-M). Le fractionnement ne permet donc que des réparations limitées et le gain de survie est modeste. En comparaison, les cellules gliales du système nerveux central (au cycle très lent) ont de très grandes capacités de réparation et le fractionnement entraîne des gains de survie très importants parce qu’elles ont largement le temps de réparer entre deux mitoses successives ; elles sont pour la plupart en G0. Les cellules cancéreuses ont globalement moins de capacités de réparation que les cellules normales. Le fractionnement permet donc de meilleures réparations au sein des populations cellulaires saines. En réalité, le fractionnement protège sélectivement les organes sains par rapport aux tumeurs.

cassure simple brin (single-stand break) : lésion élémentaire la plus simple provoquée par les radiations ionisantes au niveau de la molécule de l’ADN.

cassure double-brin (double-strand break) : lésion provoquée par les radiations ionisantes au niveau de la molécule de l’ADN dans laquelle deux cassures simple brin (ou plus) peuvent se produire à proximité immédiate l’une de l’autre.

courbe de survie : courbe traduisant dans une population cellulaire la relation de proprotionalité entre le taux de cellules survivantes et la dose de rayonnement. Plus la dose de rayonnement est élevée, plus la probabilité qu’une cellule soit atteinte de lésions irréversibles est grande. Aux faibles doses, la densité des radiolésions au niveau de l’ADN est également faible et les radiations sont relativement peu efficaces. A des doses plus fortes, les mécanismes de réparation sont progressivement saturés et l’efficacité des rayons augmente. La relation de proportionalité entre la dose et la survie n’est donc pas linéaire mais curvilinéaire. On dit aussi de la courbe qu’elle a un « épaulement ».

cycle cellulaire (effet des radiations sur) : un cycle cellulaire dure typiquement 12 à 24 heures. Lorsqu’une population cellulaire est exposée à une dose suffisante de radiations (2 Gy, par exemple), le cycle cellulaire est interrompu et les cellules s’accumulent progressivement en phase G2. La durée de cette interruption, que l’on appelle le retard mitotique, est proportionnelle à la dose. Ce retard résulte de la détection par les mécanismes de surveillance de l’ADN de l’apparition de distorsion dans sa structure ; il est mis à profit par les mécanismes de réparation pour tenter de le restaurer dans son intégrité.

effet direct (d'un rayon- X sur la molécule d'ADN) : un photon incident (les rayons-X sont des photons, comme la lumière) éjecte par un transfert d’énergie un électron d’une couche atomique superficielle. Cet électron (dit secondaire) va dissiper son énergie dans une série de collisions dont certaines peuvent se produire au niveau de l’ADN, entraînant une ionisation de la molécule. Cette ionisation peut entraîner une rupture de la molécule importante (cassure simple brin ou double brin).

effet indirect (d'un rayon X sur la molécule d'ADN) : un photon incident va rencontrer une molécule d’eau. Le transfert d’énergie provoque une rupture de la molécule H2O (on parle de radiolyse de l’eau), avec libération de radicaux libres. Ce sont ces radicaux qui, lorsqu’ils sont produits à proximité de l’ADN, détériorent la molécule (cassure simple brin ou double brin).

effet des radiations (sur la tumeur) : la présence d’abondantes mutations dans les cellules tumorales semble diminuer leur capacité de réparer les radiolésions après une exposition aux radiations. Le fractionnement de l’irradiation, comme c’est la règle en radiothérapie, protège ainsi mieux les tissus normaux, aux mécanismes réparateurs efficaces, que le tissu tumoral.

fractionnement (de la dose de rayonnement) : si, au lieu de donner une dose de rayonnement en une seule fois, on la divise en deux fractions identiques séparées de quelques heures, les réparations après la première fraction auront le temps d’être terminées avant que la seconde exposition ne commence. Cette seconde fraction sera délivrée à des cellules survivantes réparées, donc intactes, c’est-à-dire à nouveau capables de réparer une partie des radiolésions. Au total, cette dose de rayonnement fractionnée aura tué moins de cellules que si elle avant été donnée en une seule fois. Le fractionnement diminue les effets biologiques des radiations ionisantes. En radiothérapie, on dit que le fractionnement protège les tissus.

hypoxie : état caractérisant de manière plus ou moins aigüe certaines cellules de la tumeur. De vastes plages tumorales sont hypoxiques et mal nourries car le calibre des vaisseaux tumoraux est variable et la prolifération tumorale excède la croissance des vaisseaux. La conséquence de ce sous-développement de l’apport sanguin est que de la nécrose est souvent présente dans les tumeurs, parfois macroscopiquement mais presque toujours microscopiquement. nourries. La quantité d’O2 et de glucose qui parvient aux cellules chroniquement hypoxiques et dénutrie est tout juste suffisante pour qu’elles ne meurent pas mais elles ne peuvent se diviser. On pense aujourd’hui que cette situation est propice au développement d’un phénotype plus agressif.

paramètres (caractérisant un traitement de radiothérapie) : ils sont au nombre de trois (la dose totale, la dose par fraction et la durée du traitement). On cherche à donner la dose la plus élevée possible pour détruire un grand nombre de cellules tumorales. Cette dose est fractionnée en de multiples séances pour permettre aux tissus sains de réparer les lésions à l’ADN. La durée du traitement est maintenue aussi courte que possible pour éviter une repopulation tumorale trop intense. Cependant, la durée ne peut être trop courte car la repopulation des tissus sains est importante pour une bonne tolérance.

repopulation tumorale : une tumeur en croissance contient une certaine proportion de cellules en cycle produisant en continu de nouvelles cellules cancéreuses. La population s’accroît avec le temps. Cette croissance ne s’arrête pas (tout au plus est-elle ralentie) lorsqu’un traitement de radiothérapie débute. Dans un traitement fractionné, chaque fraction détruit une certaine proportion de cellules cancéreuses, mais entre chaque fraction une partie de ces cellules seront « régénérées » par division cellulaire des cellules survivantes. On perd donc un peu en efficacité antitumorale. La limite au fractionnement vient en fait de la nécessité de laisser suffisamment de temps s’écouler entre fractions consécutives, faute de quoi les réparations de l’ADN seront incomplètes au niveau des cellules saines et le bénéfice du fractionnement sera perdu. En règle générale on délivre une fraction par jour, parfois deux, mais avec un intervalle de 8h au minimum. Par conséquent, lorsqu’on augmente le nombre de fractions, on doit augmenter parallèlement la durée du traitement. Cet allongement de la durée laisse à la tumeur plus de temps pour proliférer. Le traitement aura donc à détruire un plus grand nombre de cellules cancéreuses, c’est-à-dire le nombre présent au début du traitement plus celui produit pendant le traitement, jusqu’au moment où la dernière cellule aura été détruite. On peut ainsi écrire : N = Nt0 + Nt, où N est le nombre total de cellules que le traitement doit détruire, Nt0 est le nombre de cellules présentes au premier jour de traitement (t0) et Nt est le nombre de cellules produites par division pendant la durée t du traitement. On ne peut donc allonger indéfiniment le traitement… Il faut trouver un compromis entre un nombre suffisant de fractions pour protéger efficacement les tissus sains et un temps assez court pour éviter une repopulation tumorale trop importante. Les phénomènes de repopulation jouent un rôle majeur dans la réussite ou l’échec d’un traitement, tant en radiothérapie qu’en chimiothérapie.