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La mucoviscidose

Par salame — Dernière modification 25/07/2021 12:01

La mucoviscidose : une maladie autosomale monogénique

La mucoviscidose maladie héréditaire

Le programme indique que la détermination des causes d'une maladie repose sur un mode de raisonnement et des outils statistiques. Ces principes s'appliquent aux maladies multifactorielles mais peuvent être aussi utilisées pour une maladie monogénique comme la mucoviscidose.

Aujourd’hui, le fait que la mucoviscidose soit une maladie héréditaire, et plus précisément une maladie monogénique ne fait pas de doute. Mais il n’en a pas toujours été ainsi.

La mucoviscidose a été définie à la fin des années 1930 par Dorothy Andersen qui a réuni dans sa diagnose les manifestations respiratoires et pancréatiques. Trois hypothèses ont été émises en ce qui concerne l’origine de la maladie : un déficit nutritionnel, notamment en vitamine A durant la grossesse ou la jeune enfance, une origine infectieuse, une origine héréditaire. Cette dernière hypothèse repose sur le constat de la présence de plusieurs enfants atteints de mucoviscidose dans quelques familles. Mais cela pouvait aussi s’expliquer par les autres hypothèses.

En  1946, Andersen et Hodges publient les résultats d’une étude épidémiologique qui validait l’hypothèse génétique.

Les chercheurs sont partis des enfants qui sont venus en consultation à l’hôpital des enfants malades de New York entre 1938 et 1945 et chez lesquels on a diagnostiqué une mucoviscidose. A partir de là, ils ont fait une étude familiale pour chacun des enfants atteints en déterminant exactement l’état des sœurs et frères de ces enfants : atteints de mucoviscidose ou pas. On dit que l’enfant malade est le proposant à partir duquel est conduite l’étude familiale. Les familles avec un seul enfant (l’enfant malade), non informatives, n’ont pas été prises en compte.

Sur 31 familles ainsi sélectionnées, il y a eu en tout 58 frères et sœurs des enfants malades, et parmi ceux-ci 13 atteints de mucoviscidose. Bien entendu dans toutes ces familles, les parents n’étaient pas malades.

Pour exploiter ces données, on peut utiliser le calcul du risque relatif qui est le rapport de la prévalence chez les apparentés (ici frères et sœurs) des proposants sur la prévalence de la mucoviscidose dans la population générale.

A l’époque, dans l’état de New-York, la prévalence de la mucoviscidose à la naissance était de 1/2500.

La prévalence de la mucoviscidose chez les apparentés des proposants est de 13/58.
Le risque relatif est donc de 13/58 / 1/2500 soit environ 560.

Un risque relatif aussi élevé indique une maladie à forte composante génétique.

La mucoviscidose maladie monogénique

Il s’agit ensuite de trouver le modèle génétique qui rend compte des données. Le modèle génétique le plus simple est celui où la maladie est due aux allèles morbides d’un seul gène.

On se place dans le cadre de ce modèle. Puisque les parents des enfants malades ne sont pas atteints cela signifie qu’il s’agit d’une maladie récessive, donc que les allèles à l’origine de la mucoviscidose sont récessifs. Les élèves doivent alors pouvoir indiquer les génotypes des parents et préciser que la descendance de nombreux couples d’hétérozygotes doit comprendre 25% d’enfants atteints de mucoviscidose. Les données de l’étude précédemment citées indiquent 13 enfants atteints sur 58 soit 22,4% ce qui est proche de 25% .

Le modèle monogénique est validé par cette étude familiale.

Le gène en cause a été identifié et séquencé en 1989. Situé sur le chromosome 7, il a été appelé CFTR en raison du rôle joué par la protéine qu’il code (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).

Réflexions sur la terminologie

Il est fréquent d’entendre parler du gène d’une maladie héréditaire, de la mucoviscidose par exemple. L’étude de la maladie présente déjà l’intérêt de sensibiliser au caractère ambigu de cette expression courante : il existe un gène, le gène CFTR, qui code pour une protéine membranaire au rôle essentiel dans l’activité des cellules épithéliales. Certains allèles de ce gène sont à l’origine d’une maladie héréditaire.

La protéine CFTR et sa fonction : rappels

La protéine CFTR représente le phénotype moléculaire résultant de l'expression d'un allèle du gène CFTR. Quelques notions sur la protéine sont nécessaires pour aborder avec profit les conséquences des différentes mutations sur son activité.

En premier lieu, il s’agit de localiser cette protéine dans les cellules épithéliales des muqueuses respiratoires et des canaux pancréatiques, principales cellules où s’exprime le gène. Protéine de 1480 acides aminés, elle est synthétisée par les ribosomes cytoplasmiques et est déplacée jusqu’à la membrane apicale des cellules épithéliales où elle s’intègre en formant un canal. Ce canal permet le passage des ions chlorures de la cellule vers la lumière des voies respiratoires, des canaux pancréatiques. L’ouverture des canaux membranaires de la protéine CFTR est modulée en fonction de l’environnement en contact avec les cellules épithéliales. Les ions chlorures sont indispensables pour que le mucus qui recouvre les cellules épithéliales soit fluide.

Etats ouvert/fermé des canaux

Localisation des mutations

 

Etude de la structure 3D de la protéine CFTR. Lien vers le site SVT de l'Académie de Lyon.

La relation génotype-phénotype dans le cas de la mucoviscidose

Dans les capacités, il est demandé de recenser, extraire, et organiser des informations relatives à une maladie génétique monogénique suffisamment fréquente pour que l’on puisse disposer d’un catalogue d’allèles permettant de relier un génotype au phénotype... La mucoviscidose est suggérée en raison de la diversité des allèles mutés dans la population).

L’intérêt du catalogue des mutations du gène CFTR est de sensibiliser à l’idée qu’il n’y a pas un seul allèle à l’origine de la maladie (allèle de la mucoviscidose) mais de multiples allèles. Cela signifie qu’il y a eu au cours de l’histoire des populations humaines de multiples mutations qui ont persisté jusqu’à aujourd’hui mais avec une fréquence variable suivant les populations.

On peut maintenant développer l’idée que les conséquences au niveau du phénotype clinique sont différentes suivant la nature des allèles du gène en jeu. Il existe au niveau clinique plusieurs mucoviscidoses.

A cette fin, nous avons constitué une sorte de Catalogue de mutations CFTR (Fichier .edi pour Anagène) contenant une douzaine d'allèles. Avec ce catalogue, il s’agit de faire une analyse plus fine et plus opérationnelle des relations génotype phénotype. En caractérisant les différentes mutations qui affectent le gène CFTR dans les populations, on fait prendre conscience qu’elles n’ont pas le même impact sur la fonction de la protéine CFTR et donc sur la gravité de la maladie. Elles sont un des éléments de la variabilité de l’expression clinique observée chez les patients atteints de mucoviscidose.

Les conséquences des différentes mutations sur le phénotype moléculaire

Si, comme dans le programme, les mutations ont été envisagées avant l’expression du programme génétique, il est possible que les conséquences des différents types de mutations sur les protéines que codent les différents allèles d’un gène n’aient été qu’évoquées. On peut exploiter le catalogue des allèles du gène CFTR pour faire le point sur les conséquences des variations alléliques sur la protéine. Il suffit de sélectionner différents types d’allèles et de demander aux élèves de caractériser les différents allèles par rapport à l’allèle fonctionnel et de classer les différents types de mutations : mutations (substitutions) non-sens, substitutions faux sens, délétions et insertions entraînant un décalage du cadre de lecture. On peut alors leur demander d’estimer la répercussion sur la gravité de la mucoviscidose des différentes mutations. Ils devraient arriver à conclure que les mutations non-sens, les délétions et insertions, qui entraînent la synthèse d’une protéine raccourcie, sont à l’origine d’une forme grave de la mucoviscidose. Quant aux substitutions faux sens, ils devraient conclure qu’ils ne peuvent répondre de leurs effets car cela dépend de la nature de l’acide aminé qui est substitué et de l’emplacement dans la séquence de cet acide aminé (où est-il situé).

On peut alors demander de confronter leurs conclusions avec le document ci-dessous et ainsi d’enrichir le rapport entre la variation allélique et la variation phénotypique.

Document 1 : Extrait du power point du professeur Claude Ferec (Fichier Image)

Claude Ferec : Mucoviscidose et génétique : du dépistage aux thérapies ciblées (Lien vers PDF)

Document 2 : lien vers le document local

Lien vers la source  Know your mutation (.PDF)

Ces documents évoquent l’intérêt de la connaissance de la nature des allèles causes de la maladie d’une personne pour un traitement thérapeutique ciblé.

Les mutations dites sévères sont associées, sur le plan phénotypique, à une insuffisance pancréatique et à une atteinte pulmonaire qui débute dans l’enfance. Les mutations peu sévères conduisent en général à une fonction pancréatique conservée et à une atteinte pulmonaire plus tardive.

Enfin la relation génotype phénotype est rendue plus complexe car dans près de 40% des cas, le génotype de la personne malade est hétérozygote, formé par deux allèle mutés différents. L’association d’une mutation peu sévère et d’une mutation sévère (comme la mutation du codon 508) conduit en règle générale à une fonction pancréatique conservée et donc à une forme d’expression clinique plus modérée.

Diagnostic moléculaire et conseil génétique un exemple

Télécharger : arbre de la famille suspiscion de mucoviscidose (Fichier Image)

Télécharger : génotype de la famille suspiscion de mucoviscidose (Fichier .edi)

Considérons l’arbre généalogique. Le couple II1 -II2 a un enfant qui présente des symptômes cliniques et un test à la sueur positif qui font qu’on suspecte fortement qu’il est atteint de la mucoviscidose.

Remarque : le test à la sueur consiste à stimuler chez un individu la sudation, recueillir la sueur et analyser sa concentration en ions CL- . La sueur contient normalement moins de 30 mmol/L de chlorure. Le test est pathologique si la valeur mesurée est supérieure à 60 mmol/L. Le diagnostic de mucoviscidose est affirmé après 2 examens positifs.

On confirme ce diagnostic par une recherche des allèles du gène CFTR de l’enfant malade. Il existe aujourd’hui de nombreuts kits qui permettent de dépister en quelques heures une trentaine de mutations du gène, mutations qui sont le plus fréquemment rencontrées dans le monde. La recherche de ces mutations permet généralement d’établir le génotype du patient : homozygote avec les deux mêmes allèles mutés, hétérozygote composite : avec deux allèles mutés différents.

L’oncle de l’enfant malade attend aussi un enfant et il s’interroge sur le risque que ce dernier soit atteint, bien que dans la famille de son épouse il n’y ait aucun cas de mucoviscidose.

Evaluation du risque génétique sans prise en compte des données moléculaires

Le médecin s’est préoccupé de l’origine géographique de l’épouse de l’oncle et estime que la probabilité qu’elle soit porteuse d’un allèle CFTR muté est de 1/30.

La mère [II2] de l'enfant malade [III1] est nécessairement hétérozygote et donc porteuse d'un allèle muté de CFTR. La probabilité pour que son frère [II3] le soit aussi est de 1/2. La probabilité pour que l'homme et la femme du couple [II3] et [II4] soient tous les 2 hétérozygotes est de 1/2 x 1/30 = 1/60.

La probabilité pour que leur enfant [III2] soit atteint de mucoviscidose est de 1/60 x 1/4 = 1/240.

Evaluation du risque génétique compte tenu des données moléculaires

Connaissant le génotype de l’enfant malade, on va rechercher la présence de l’un ou l’autre des allèles mutés de l’enfant chez l’oncle.

On peut simuler avec Anagène cette étape en exploitant le fichier sur les allèles de la famille.

On constate que l'oncle a 2 allèles CFTR normaux ce qui indique que le risque d'avoir un enfant atteint de mucoviscidose est nul. Le diagnostic moléculaire a donc permis de préciser le risque génétique. La probabilité qu'il ait un enfant porteur d'un allèle muté est de 1/30 x 2 = 1/60.


Anciennes données du thème (programme 2011)

Flèche.jpegTélécharger le fichier : CFTR.edi

Ce fichier contient 2 séquences : allèle normal de CFTR et 1 allèle muté.

Flèche.jpegTélécharger le fichier : Famille-CFTR.edi

Ce fichier fournit la séquence codante des allèles de ce gène chez les membres d’une famille ayant deux enfants, l’un atteint de mucoviscidose, l’autre non. On peut demander aux élèves d’analyser ces génotypes afin de voir s’ils confirment bien l’implication du gène CFTR dans la mucoviscidose.

Le génotype de l’enfant malade comprend deux allèles morbides différents. Mutations retenues : F508Del et R553X.