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Exploitation pédagogique HAR1

Par salame — Dernière modification 18/07/2016 16:38

1 -   Une séquence très conservée et à évolution accélérée dans la lignée humaine

Contrairement à l’exemple de FOXP2, l’étude de l’évolution de la séquence HAR1 n’a pas été initiée par la découverte d’un gène impliqué dans une pathologie relative à une spécificité humaine. Elle résulte d’une méthode générale basée sur l’analyse comparative des génomes de plusieurs espèces grâce à des programmes informatiques ayant pour objectif de détecter des séquences à évolution particulière dans la lignée humaine.

On peut demander aux élèves d’utiliser les fonctions d’Anagène pour comparer les séquences HAR1 de divers primates, de la souris et du poulet, et d'exprimer  les résultats obtenus sous forme d’une matrice des distances.

Pour simplifier le travail on peut le diviser en deux phases :

1 - Comparer toutes les séquences entre elles sauf celle de l'Homme et construire la matrice des distances correspondante.

Alignement HAR1.jpg

 

Matrice-HAR1-Phylogène.jpg

Contrairement à FROXP2, on ne peut faire cette recherche au niveau protéique car le gène en cause ne code pas pour une protéine.

Au terme de cette première phase, le caractère très conservé de la séquence HAR1 chez les vertébrés amniotes (elle n’existe que chez eux) est dégagé.

2 - Comparer les séquences des quatre Primates hominoïdes Homme, Chimpanzé, Gorille et Orang-outan et traduire les résultats de cette comparaison sous forme de matrice des distances.

 

matrice-HAR1-Hominoïdes.jpg

Un travail complémentaire consiste à indiquer le nombre de mutations (substitutions) fixées sur chaque branche d’un arbre phylogénétique traduisant les relations de parenté entre les quatre Hominoïdes. 

Arbre-Primates-HAR1.jpg


Cette deuxième phase débouche sur le constat d’une très forte accélération de l’évolution de la séquence dans la lignée humaine (18 substitutions sur 118 sites).

Il reste à interpréter ces constats. L’extrême conservation d’une séquence au cours de l’évolution est une caractéristique d’une région du génome ayant une grande importance fonctionnelle. Au cours de l’histoire des diverses lignées, il y a eu de nombreuses mutations mais la très grande majorité d’entre elles n’ont pas réussi à se fixer car elles devaient être désavantageuses pour les organismes qui les possédaient (sélection négative).  Durant l’histoire de la lignée humaine, 18 mutations ont réussi à se fixer (Chez tous les humains dont a séquencé HAR1, on a trouvé la même séquence). On peut penser que ces mutations conféraient un avantage sélectif (sélection positive) aux organismes qui en étaient porteurs.  Cela suggère que ces mutations de HAR1 intervenues dans la lignée humaine ont pu contribuer à l’acquisition de caractéristiques propres à cette lignée.

2 – L’expression du gène HAR1F

La séquence HAR1 fait partie d'une séquence plus longue celle du gène HAR1F mais au lycée le raisonnement peut être conduit à partir de la séquence HAR1 uniquement (qui semble être considérée comme le domaine fonctionnel du gène, comme l'homéobox l'est pour les gènes homéotiques).

Par la méthode de l’hybridation in situ, les chercheurs ont identifié au cours du développement embryonnaire les organes où la séquence HAR1 était transcrite c'est-à-dire les régions où ils pouvaient mettre en évidence l’ARN correspondant. Ils ont constaté que cette séquence était spécifiquement transcrite dans le cerveau et plus précisément dans les neurones dits de Cajal-Retzius du  cortex en formation. Ces neurones jouent un rôle essentiel dans la structuration en couches du cortex au cours du développement.

Le cliché ci-dessous visualise l’expression de HAR1 dans le cortex.

Coupe 9 semaines.jpg Coupe 11 semaines.jpg

 

Ces données ont suggéré que l’évolution accélérée de HAR1 dans la lignée humaine a pu contribuer à l’acquisition de caractères spécifiques du cerveau humain.

3 – Une évolution accélérée accompagnée d’un changement de structure

L’ARN transcrit à partir du gène HAR1 n’est pas traduit en protéine. Ce n’est pas un ARN messager. Il fait partie d’une nouvelle catégorie d’ARN découverte récemment : ce sont des ARN non codants qui régulent l’expression d’autres gènes, de façon complexe, au niveau de la transcription comme au niveau de la traduction.

Benjaminov et al. ont proposé en 2008 une représentation de la structure secondaire  de l’ARN de HAR1 humain et de celle de  l’ARN HAR1 du chimpanzé. Les clichés ci-dessous visualisent  ces structures des deux ARN.

HAR1-3D.jpg

La séquence de chaque ARN commence en 5' et finit en 3'. Les numéros 10, 20, etc. permettent de situer la position des nucléotides et donc de faire une correspondance avec les différences dans la séquence des deux ARN.

La présence de nucléotides à uracile indique qu’il s’agit bien d’ARN. Les élèves peuvent être surpris par la structure secondaire de ces ARN qui montrent des appariements entre bases des nucléotides. Mais il ne s’agit pas de double hélice comme pour l’ADN car ce sont des repliements du brin unique d’ARN qui conduisent à la formation de ces appariements.

Le fait le plus important est que les structures secondaires de l’ARN de l’Homme et de l’ARN du Chimpanzé sont très nettement différentes. C’est une structure en feuille de trèfle pour l’ARN HAR1 humain, et une structure en épingle à cheveux pour l’ARN HAR1 du Chimpanzé. Cette différence suggère que ces deux ARN peuvent agir différemment au sein des cellules nerveuses  où ils sont transcrits.

4 – Conclusion

L’évolution accélérée de HAR1 codant pour un ARN régulateur dans la lignée humaine, le fait que cette séquence est transcrite dans les neurones du cortex au cours du développement (et aussi chez l’adulte), la structure secondaire différente des ARN HAR1 de l’Homme et du Chimpanzé sont des arguments en faveur de l’idée que les mutations dans la lignée humaine ont pu contribuer à la réalisation des caractères spécifiques du cerveau humain et plus particulièrement du cortex des hémisphères cérébraux. Mais ce n’est qu’une hypothèse de travail qui pourra être testée dans l’avenir par une connaissance plus précise de la façon dont l’ARN HAR1 régule l’expression de gènes cibles dans les cellules nerveuses où il est exprimé. De toute façon, ce sont des changements dans l'expression des gènes cibles, qu'il reste à découvrir, qui pourraient être à l'origine des spécificités du cortex humain.