Exploitation pédagogique

A - Rôle du gène MC1R

• Le document sur la couleur du pelage de la souris et les séquences qui y sont associées permettent :

-  d’exploiter les connaissances acquises sur les pigments cutanés pour en inférer les caractéristiques des mélanocytes des souris mutantes jaunes et noires ;

- de dégager avec Anagène, les caractéristiques des allèles à l’origine des phénotypes mutants

- d’établir une relation entre les caractéristiques de l’allèle « poils jaunes » et le phénotype et par là, préciser le rôle du gène MC1R, rôle qui peut être testé par l’expérience de transgénèse.

La couleur des poils dépend de l’activité des mélanocytes situés à la base des follicules pileux et donc du type de mélanine qu’ils synthétisent. La couleur jaune des poils implique que les mélanocytes fabriquent surtout de la phéomélanine et peu ou pas d’eumélanine. En revanche la couleur noire indique que les mélanocytes synthétisent quasi uniquement de l’eumélanine et en grande quantité. On peut noter que la queue de la Souris noire (dépourvue de poils) est aussi noire, ce qui indique que les mélanocytes épidermiques des souris noires ont la même activité. Les mélanocytes des souris grises synthétisent les deux types de mélanine avec une prépondérance d’eumélanine.

L’allèle « poils jaunes » diffère de l’allèle sauvage par une délétion d’un nucléotide à cytosine (position 549 du codon 183) ; Il en résulte un décalage du cadre de lecture et l’apparition d’un codon stop anticipé 13 codons plus loin. La protéine MC1R est donc tronquée par rapport à la protéine « sauvage » et non fonctionnelle. En l’absence d’allèles MC1R fonctionnels, les mélanocytes synthétisent uniquement de la phéomélanine. Cela signifie qu’il peut y avoir synthèse de mélanine en l’absence de MC1R sous l’action d’autres gènes. Le rôle de MC1R est donc d’orienter la synthèse du pigment mélanique par les mélanocytes vers la production d’eumélanine.

L’allèle « poils noirs » diffère de l’allèle sauvage » par une substitution au codon 98 (CTG98CCG) ce qui entraîne au niveau protéique la substitution d’une Leucine par une Proline. Cette mutation entraîne un gain de fonction, c'est-à-dire une protéine MC1R plus active que la protéine « sauvage » car le phénotype « poils noirs » implique une plus grande synthèse d’eumélanine.

Ce rôle du gène MC1R chez la souris est confirmé par l’expérience de transgénèse car la couleur gris-noir de la souris transgénique indique que ses mélanocytes ont synthétisé de l’eumélanine sous l’action du transgène. En outre cette synthèse augmente en fonction du nombre de transgènes injectés.

• Le document sur l’homologue humain du gène MC1R de la souris et la séquence associée permettent :

-  de discuter au niveau moléculaire de l’homologie des gènes de l’homme et de la souris ;

- de comparer la fonction des deux gènes et par là de généraliser la fonction du gène MC1R ;

- d’établir les conséquences sur la pigmentation d’une absence de fonction du gène MC1R chez l’Homme.

La comparaison des séquences codantes du gène humain et de celui de la souris indique un pourcentage d'identités de 79,4 au niveau nucléique et de 76,3 au niveau protéique. Ces pourcentages nettement supérieurs à 50% et  le fait que les deux gènes aient la même structure d’ensemble (un seul exon) confirment leur homologie.

Le phénotype « poils noirs » et« peau noire » de la Souris transgénique (visible au niveau de la queue) souligne que le transgène humain en s’exprimant dans les mélanocytes de la Souris a déclenché la production d’eumélanine. Le gène MC1R humain a donc la même fonction que son homologue murin et semble même plus actif puisque la peau de l’animal transgénique est noire.

La  personne aux cheveux roux et à la peau très claire, peu pigmentée possède deux allèles mutés du gène MC1R. La mutation d’un des allèles consiste en une insertion d’un nucléotide à adénine entre les nucléotides 86 et 87. Cela entraîne un décalage du cadre de lecture et l’apparition d’un codon stop anticipé 12 codons plus loin. La protéine codée par cet allèle est donc très tronquée et à coup sûr non fonctionnelle. La mutation de l’autre allèle consiste en l’insertion d’un nucléotide à cytosine entre les nucléotides 537 et 538. Cela entraîne aussi un décalage du cadre de lecture et l’apparition d’un codon stop anticipé 58 codons plus loin. Là aussi la protéine codée par cet allèle est tronquée et non fonctionnelle.

Le génotype de cette personne correspond à celui de la souris au pelage jaune, c'est-à-dire à une absence d’expression du gène MC1R. Les effets sur le phénotype macroscopique sont les mêmes. En effet, le phénotype « cheveux roux » implique que les mélanocytes pileux de cette personne ne synthétisent que de la phéomélanine. En outre la blancheur de la peau indique que les mélanocytes épidermiques ne synthétisent que de la phéomélanine et en petite quantité. Mais ce génotype n’a été détecté que chez une seule personne. Ce n’est donc pas lui qui est cause de la peau claire des européens. Néanmoins il fournit une référence pour diagnostiquer une faible expression d’allèles du gène MC1R.

Document sur l’allèle ancestral (topo à faire)

Document sur la protéine MC1R (topo à faire)

B – Le polymorphisme du gène MC1R dans les populations humaines

Comparaison des trois tableaux de fréquences des allèles. (Hypothèses explicatives)

Implications d’allèles  dans la réduction de la pigmentation