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De l’abeille aux jumeaux

De l’abeille aux jumeaux

Chez l’espèce humaine, l’étude des jumeaux est un modèle pour analyser l’influence des facteurs génétiques et environnementaux dans la réalisation des phénotypes. La méthode classique est d’évaluer pour un phénotype donné le taux de concordance entre jumeaux de paires monozygotiques et entre jumeaux de paires dizygotiques de même sexe. Le taux de concordance est le rapport entre le nombre de paires où les jumeaux ont le même phénotype sur le nombre total de paires étudiées.

La figure ci-dessous indique la valeur du taux de concordance pour un certain nombre de phénotypes relatifs à des maladies.

Concordances.jpg

D'après : http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/twins/

Le taux de concordance entre paires de jumeaux MZ (monoizygotiques) et DZ (dizygotiques) indique l'intervention de facteurs génétiques dans la réalisation du phénotype. Si en outre le taux de concordance est très élevé, cela suggère que les facteurs génétiques jouent un rôle majeur.

L’exploitation de ces données repose sur le fait que les jumeaux monozygotiques de même sexe ont les mêmes allèles des gènes, ce qui n’est pas le cas des faux jumeaux. Cela n’est d’ailleurs pas tout à fait exact dans la mesure où des mutations somatiques peuvent avoir lieu chez un jumeau au cours de sa vie sans être présentes chez son vrai jumeau. En première approximation, on fait l’impasse sur cela et on admet que les vrais jumeaux ont le même génotype.

Si le taux de concordance est nettement supérieur chez les paires de vrais jumeaux à ce qu'il est chez celles de faux jumeaux, cela indique que des facteurs génétiques sont impliqués dans la détermination du caractère. L’importance des facteurs génétiques est d’autant plus grande que la différence de taux de concordance est forte. Si on considère le taux de concordance relatif à la schizophrénie, on voit qu’il est approximativement égal à 50% chez les jumeaux vrais et seulement de 12% chez les faux jumeaux. Cela traduit que des facteurs génétiques déterminent une susceptibilité à l’apparition de ce phénotype.

Un point à considérer est l’existence de discordance dans le phénotype des vrais jumeaux. Comme ils ont le même génotype, on est conduit à admettre l’intervention de facteurs environnementaux dans la réalisation du phénotype. Comme pour toutes les maladies multifactorielles, on parle d’interaction entre facteurs génétiques et facteurs environnementaux. On se trouve dans la même situation que chez l’abeille, à savoir la réalisation de deux phénotypes différents à partir d’un même génotype. La question est de déterminer si comme chez l’abeille, des mécanismes épigénétiques sont en jeu, si l’environnement agit sur le phénotype par l’intermédiaire de l’épigénétique.

Cela implique qu’il existe des différences dans l’épigénome des vrais jumeaux. En 2005, Fraga et al. ont réalisé une étude globale de la méthylation de l’ADN sur 40 paires de vrais jumeaux, en analysant leurs lymphocytes. Les paires de jumeaux étaient d’âges variés allant de 3 ans à 74 ans. Ils ont trouvé que les profils de méthylation étaient quasiment similaires chez les jumeaux les plus jeunes mais que des différences nettes existaient chez les jumeaux les plus âgés. Donc, au cours de la vie, les profils épigénétiques globaux des vrais jumeaux divergent. On peut supposer que cette divergence est à l'origine des différences phénotypiques.

Taux méthylation jeunes - adultes.jpg

D'après : Fraga et al : Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins.

Les auteurs ont également étudié la méthylation de quelques locus. La table indique les résultats obtenus chez des jumeaux âgés.

Table locus.jpg

D'après : Fraga et al : Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins.

Les différences dans la méthylation de ces séquences sont plus ou moins importantes entre les vrais jumeaux. Les auteurs ont montré que cela est associé à une expression différentielle de ces séquences chez les vrais jumeaux, la plus forte méthylation se traduisant par une expression plus faible.

Cette étude, confirmée ensuite par d’autres, montre que des différences épigénétiques existent entre vrais jumeaux et qu’elles ont été acquises au cours de la vie. Elle n’établit toutefois pas de lien direct entre des facteurs d’environnement précis qui pourraient être à l’origine de ces différences.

Les gènes de susceptibilité impliqués dans des maladies multifactorielles sont encore fort mal connus de sorte qu’il est bien difficile de comparer les épigénomes de jumeaux au phénotype discordant à un locus impliqué dans la réalisation du phénotype. Néanmoins, dans une publication de 2016 (Kevin Dalgaard et al. : Trim28 Haploinsufficiency Triggers Bi-stable Epigenetic Obesity). les auteurs rapportent une différence phénotypique nette de la masse corporelle constatée chez des jumeaux vrais, l'un des jumeaux étant obèse, l'autre de masse corporelle normale. Cela serait dû à des différences épigénétiques (méthylation) affectant des gènes (soumis à l'empreinte parentale) impliqués dans une voie métabolique.