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Allèles du gène de la G6PD

Par Naoum Salamé Dernière modification 31/10/2017 09:46

Innovations génétiques – Mutations ponctuelles et filiations entre allèles – Allèles du gène de la G6PD

 

Informations scientifiques

 

Rôle de l'enzyme G6PD (glucose 6 phosphate déshydrogénase)

 

C'est une enzyme cytoplasmique présente dans toutes les cellules. Elle catalyse la première réaction de la voie des pentoses phosphates. Cette autre voie du catabolisme glucidique produit du ribose 5 phosphate (qui servira ultérieurement à la synthèse des nucléotides) et du NADPH, coenzyme qui est le principal donneur d'hydrogène dans de nombreuses réactions de biosynthèse. NADPH est aussi indispensable pour que se réalise la destruction du peroxyde d'hydrogène hautement toxique pour la cellule. La chaîne de réaction est la suivante :

 

G6PD

 

 

glucose-6-phosphate + NADP+ → 6-phosphogluconate + NADPH, H+

 

Glutathion réductase

 

 

NADPH, H+ + glutathion oxydé → glutathion réduit + NADP+

 

Glutathion peroxydase

 

Glutathion réduit + H2O2 → glutathion oxydé + H2O

 

La catalase catalyse la réaction : H2O2 → H2O + 1/2 O2

 

 

 

Ces quelques réactions nous montrent que pour la destruction du peroxyde d'hydrogène (H2O2), la catalase et le glutathion sont indispensables. Avec une G6PD inactive ou de très peu active, il y a un arrêt de production de NADPH par la voie des pentoses phosphates. Cela empêche la réduction du glutathion et par là la destruction de H2O2. On sait d'autre part que le NADPH « stabilise » la catalase. Donc sans NADPH, H2O2 ne sera pas détruit et la cellule sera tuée. Dans les globules rouges cette situation est d'autant plus dramatique que d'autres enzymes permettant la production de NADPH manquent.

 

Le polymorphisme du gène G6PD

 

Le gène codant pour la G6PD est situé dans la partie télomérique du bras long du chromosome X ; il est formé par 13 exons et mesure 18 kilo paires de bases environ. Toutefois, sa région codante ne comprend que 1545 paires de bases ce qui correspond à une protéine enzymatique formée par 515 acides aminés. On connaît de très nombreux allèles (plus d'une centaine), dont certains ont une fréquence supérieure à 1%.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

143

 

ANAGÈNE

 

 

 

 

 

Activité

 

Allèles

 

Fréquence

enzymatique (% par

Manifestations cliniques

 

 

 

 

rapport au normal)

 

 

 

 

 

 

 

 

Afrique

Europe

Méditerranée

 

 

 

 

 

 

 

 

G6pdb

65 %

99,7 %

90-99 %

100

Aucune

 

 

 

 

 

 

G6pda

20 %

 

< 1 %

85

Aucune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jaunisse néo-natale ; anémie

G6pda-1

-

-

-

12

hémolytique aiguë (médicaments,

 

 

 

 

 

infection)

 

 

 

 

 

 

G6pda-2

15 %

-

< 12 %

12

Jaunisse néo-natale ; anémie

hémolytique aiguë (médicaments,

 

 

 

 

 

infection)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jaunisse néo-natale ; anémie

G6pda-3

-

-

-

12

hémolytique aiguë (médicaments,

 

 

 

 

 

infection)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jaunisse néo-natale ; anémie

G6pdm

< 0,1 %

-

1 - 8 %

3

hémolytique aiguë (médicaments,

 

 

 

 

 

ingestion de fèves, infection)

 

 

 

 

 

 

G6pdseat

-

-

-

25

Rares

 

 

 

 

 

 

 

Fréquence de quelques allèles de la G6PD contenus dans la banque.

 

La déficience en G6PD

 

La déficience en G6PD est l'enzymopathie la plus répandue : elle affecterait 400 millions de personnes dans le monde. Les régions les plus touchées sont l'Afrique tropicale, le moyen Orient, l'Asie tropicale et subtropicale. Un certain nombre d'allèles codent pour une enzyme G6PD déficiente. La déficience n'est jamais totale : l'absence d'enzyme G6PD est sans doute incompatible avec la vie. Les manifestations cliniques sont la jaunisse néonatale, une anémie hémolytique, et dans des cas sévères des séquelles neurologiques. Des crises aigües d'anémie hémolytique peuvent être déclenchées par des infections, des ingestions de fèves et divers médicaments (comme la primaquine). Heureusement, seule une faible proportion des malades déficients en G6PD présentent une anémie hémolytique chronique et pour les autres, en dehors des crises hémolytiques, il n'y a aucun symptôme particulier. L'action favorisante de l'ingestion de fèves sur le déclenchement des crises hémolytiques est surtout nette chez les personnes possédant l'allèle G6pdm.

 

Le phénotype des femmes hétérozygotes possédant un allèle « normal » et un allèle « déficient »

 

Il est classique de considérer comme récessif le phénotype G6PD déficient et c'est ce que traduit l'arbre généalogique soumis à l'analyse. En réalité, la situation est plus complexe et le phénotype des femmes hétérozygotes variable, certaines pouvant manifester des signes cliniques de déficience. Cela est en relation avec l'inactivation au hasard d'un des chromosomes X dans chacune des cellules de l'organisme, inactivation qui peut atteindre l'un ou l'autre des chromosomes X. La femme hétérozygote possède deux populations d'hématies, l'une G6PD déficiente, l'autre avec une enzyme G6PD efficace. L'importance relative de ces deux populations varie d'une femme à l'autre.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

144

 

SUGGESTIONS PÉDAGOGIQUES : CLASSE TERMINALE, SÉRIE S

 

 

Pistes d’exploitation pédagogique du gène de la G6PD

 

Séquences et documents

 

Fichier de séquences

 

G6PD-HS.edi : séquences nucléiques strictement codantes de quelques allèles du gène de la G6PD.

 

Documents

 

role-g6pd.bmp : apporte les informations suffisantes sur les conséquences de la déficince de l’enzyme.

 

frequence-alleles-G6PD.bmp » : indique que les allèles G6PDA et G6PDA- ont une fréquence élevée en Afrique ; à vrai dire, on les trouve aussi dans les Amériques et dans les régions où il y a des populations d’origine africaine. L’allèle G6PDM est ainsi nommé car il est polymaorphique dans les pays du bassin méditerranéen, y compris l’Afrique du Nord.

 

filiation-alleles-g6pd.bmp » : une activité pédagogique envisageable est de proposer cette filiation aux élèves, en leur demandant de la justifier à partir de l’exploitation des séquences fournies (ils doivent identifier et placer sur chaque branche la mutation permettant de la justifier).

 

La comparaison des divers allèles (fichier « G6PD-HS.edi ») avec l’allèle G6PDB pris comme référence ainsi que l’étude des conséquences des différences sur le polypeptide permet d’établir le tableau suivant.

 

 

Séquence nucléique

 

Polypeptide

 

 

 

 

 

 

 

Noms des

Nucléotides changés

 

Codons changés

A.A. changés

Type de

 

Nature -

allèles

Nature - Position

 

Nature - Position

mutation

 

Position

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G6PDB

(Référence)

 

(Référence)

(Référence)

 

 

 

 

 

 

 

G6PDA

A376 G

 

AAT126 GAT

Asn126Asp

Substitution

 

faux sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G6 PDA -1

A376 G

 

AAT126 GAT

Asn126Asp

Substitution

 

faux sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G202 A

 

GTG68 ATG

Val68Met

Substitution

 

 

faux sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G6 PDA -2

A376 G

 

AAT GAT

Asn126Asp

Substitution

 

faux sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G680 T

 

CGC227 CTC

Arg227Leu

Substitution

 

 

faux sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G6 PDA -3

A376 G

 

AAT126 GAT

Asn126Asp

Substitution

 

faux sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T968 C

 

CTG323 CCG

Leu323Pro

Substitution

 

 

faux sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G6PDM

C563 T

 

TCC188 TTC

Ser188Phe

Substitution

 

faux sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G6PDSEAT

G844 C

 

GAT282 CAT

Asp282His

Substitution

 

faux sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Caractéristiques de quelques allèles du gène de la G6PD.

 

 

 

 

 

 

145

 

ANAGÈNE

 

 

Les allèles de ce gène peuvent donc servir de support pour étudier la notion de polymorphisme génique. Certes, les allèles diffèrent uniquement par des substitutions faux sens et ne permettent pas d'illustrer les diverses modalités des différences allèliques (les allèles résultant de mutations non sens, d'insertions et délétions décalantes codant pour des protéines tronquées totalement non fonctionnelles sont sans doute rapidement éliminées par la sélection naturelle).

 

Ce système allèlique est aussi un outil pour faire saisir la filiation entre allèles d'un gène.

 

L'allèle G6PDB, le plus fréquent dans toutes les populations, est sans doute l'allèle ancestral (c'est aussi le plus proche de celui séquencé chez le Chimpanzé). L'allèle G6PDA, répandu en Afrique, résulte d'une substitution au nucléotide 376 de la région codante (A376G) dans l'allèle G6PDB. Les

 

trois allèles G6PDA- présentent cette même différence avec G6 PDB plus une autre : tous les trois résultent de mutations survenues au cours de la gamétogenèse d'individus G6pda et sont donc apparus postérieurement à cet allèle. Par contre, l'allèle G6 PDM diffère de G6 PDB par une substitution autre que celle trouvée dans G6 PDA : il provient d'une mutation intervenue chez un individu G6 PDB b mais on ne peut situer chronologiquement sa formation par rapport à G6 PDA.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Filiation possible entre les allèles de G6PD. Les pointillés indiquent seulement que le moment et l'ordre d'apparition des allèles par mutation au cours de l'histoire de l'humanité sont inconnus.

 

DESSIN à refaire à partir du fichier appelé dans Anagène????????????????

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

146

 

SUGGESTIONS PÉDAGOGIQUES : CLASSE TERMINALE, SÉRIE S