Allèles du gène de la G6PD

Innovations génétiques – Mutations ponctuelles et filiations entre allèles – Allèles du gène de la G6PD

Informations scientifiques

Rôle de l'enzyme G6PD (glucose 6 phosphate déshydrogénase)

C'est une enzyme cytoplasmique présente dans toutes les cellules. Elle catalyse la première réaction de la voie des pentoses phosphates. Cette autre voie du catabolisme glucidique produit du ribose 5 phosphate (qui servira ultérieurement à la synthèse des nucléotides) et du NADPH, coenzyme qui est le principal donneur d'hydrogène dans de nombreuses réactions de biosynthèse. NADPH est aussi indispensable pour que se réalise la destruction du peroxyde d'hydrogène hautement toxique pour la cellule. La chaîne de réaction est la suivante :

G6PD

↓

glucose-6-phosphate + NADP⁺ → 6-phosphogluconate + NADPH, H⁺

Glutathion réductase

↓

NADPH, H⁺ + glutathion oxydé → glutathion réduit + NADP⁺

Glutathion peroxydase

↓

Glutathion réduit + H₂O₂ → glutathion oxydé + H₂O

La catalase catalyse la réaction : H2O2 → H2O + 1/2 O2

Ces quelques réactions nous montrent que pour la destruction du peroxyde d'hydrogène (H2O2), la catalase et le glutathion sont indispensables. Avec une G6PD inactive ou de très peu active, il y a un arrêt de production de NADPH par la voie des pentoses phosphates. Cela empêche la réduction du glutathion et par là la destruction de H2O2. On sait d'autre part que le NADPH « stabilise » la catalase. Donc sans NADPH, H2O2 ne sera pas détruit et la cellule sera tuée. Dans les globules rouges cette situation est d'autant plus dramatique que d'autres enzymes permettant la production de NADPH manquent.

Le polymorphisme du gène G6PD

Le gène codant pour la G6PD est situé dans la partie télomérique du bras long du chromosome X ; il est formé par 13 exons et mesure 18 kilo paires de bases environ. Toutefois, sa région codante ne comprend que 1545 paires de bases ce qui correspond à une protéine enzymatique formée par 515 acides aminés. On connaît de très nombreux allèles (plus d'une centaine), dont certains ont une fréquence supérieure à 1%.

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ANAGÈNE

Fréquence de quelques allèles de la G6PD contenus dans la banque.

La déficience en G6PD

La déficience en G6PD est l'enzymopathie la plus répandue : elle affecterait 400 millions de personnes dans le monde. Les régions les plus touchées sont l'Afrique tropicale, le moyen Orient, l'Asie tropicale et subtropicale. Un certain nombre d'allèles codent pour une enzyme G6PD déficiente. La déficience n'est jamais totale : l'absence d'enzyme G6PD est sans doute incompatible avec la vie. Les manifestations cliniques sont la jaunisse néonatale, une anémie hémolytique, et dans des cas sévères des séquelles neurologiques. Des crises aigües d'anémie hémolytique peuvent être déclenchées par des infections, des ingestions de fèves et divers médicaments (comme la primaquine). Heureusement, seule une faible proportion des malades déficients en G6PD présentent une anémie hémolytique chronique et pour les autres, en dehors des crises hémolytiques, il n'y a aucun symptôme particulier. L'action favorisante de l'ingestion de fèves sur le déclenchement des crises hémolytiques est surtout nette chez les personnes possédant l'allèle G6pdm.

Le phénotype des femmes hétérozygotes possédant un allèle « normal » et un allèle « déficient »

Il est classique de considérer comme récessif le phénotype G6PD déficient et c'est ce que traduit l'arbre généalogique soumis à l'analyse. En réalité, la situation est plus complexe et le phénotype des femmes hétérozygotes variable, certaines pouvant manifester des signes cliniques de déficience. Cela est en relation avec l'inactivation au hasard d'un des chromosomes X dans chacune des cellules de l'organisme, inactivation qui peut atteindre l'un ou l'autre des chromosomes X. La femme hétérozygote possède deux populations d'hématies, l'une G6PD déficiente, l'autre avec une enzyme G6PD efficace. L'importance relative de ces deux populations varie d'une femme à l'autre.

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SUGGESTIONS PÉDAGOGIQUES : CLASSE TERMINALE, SÉRIE S

Pistes d’exploitation pédagogique du gène de la G6PD

Séquences et documents

Fichier de séquences

G6PD-HS.edi : séquences nucléiques strictement codantes de quelques allèles du gène de la G6PD.

Documents

role-g6pd.bmp : apporte les informations suffisantes sur les conséquences de la déficince de l’enzyme.

frequence-alleles-G6PD.bmp » : indique que les allèles G6PDA et G6PDA- ont une fréquence élevée en Afrique ; à vrai dire, on les trouve aussi dans les Amériques et dans les régions où il y a des populations d’origine africaine. L’allèle G6PDM est ainsi nommé car il est polymaorphique dans les pays du bassin méditerranéen, y compris l’Afrique du Nord.

filiation-alleles-g6pd.bmp » : une activité pédagogique envisageable est de proposer cette filiation aux élèves, en leur demandant de la justifier à partir de l’exploitation des séquences fournies (ils doivent identifier et placer sur chaque branche la mutation permettant de la justifier).

La comparaison des divers allèles (fichier « G6PD-HS.edi ») avec l’allèle G6PDB pris comme référence ainsi que l’étude des conséquences des différences sur le polypeptide permet d’établir le tableau suivant.

Caractéristiques de quelques allèles du gène de la G6PD.

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ANAGÈNE

Les allèles de ce gène peuvent donc servir de support pour étudier la notion de polymorphisme génique. Certes, les allèles diffèrent uniquement par des substitutions faux sens et ne permettent pas d'illustrer les diverses modalités des différences allèliques (les allèles résultant de mutations non sens, d'insertions et délétions décalantes codant pour des protéines tronquées totalement non fonctionnelles sont sans doute rapidement éliminées par la sélection naturelle).

Ce système allèlique est aussi un outil pour faire saisir la filiation entre allèles d'un gène.

L'allèle G6PDB, le plus fréquent dans toutes les populations, est sans doute l'allèle ancestral (c'est aussi le plus proche de celui séquencé chez le Chimpanzé). L'allèle G6PDA, répandu en Afrique, résulte d'une substitution au nucléotide 376 de la région codante (A376G) dans l'allèle G6PDB. Les

trois allèles G6PDA^- présentent cette même différence avec G6 PDB plus une autre : tous les trois résultent de mutations survenues au cours de la gamétogenèse d'individus G6pda et sont donc apparus postérieurement à cet allèle. Par contre, l'allèle G6 PDM diffère de G6 PDB par une substitution autre que celle trouvée dans G6 PDA : il provient d'une mutation intervenue chez un individu G6 PDB b mais on ne peut situer chronologiquement sa formation par rapport à G6 PDA.

Filiation possible entre les allèles de G6PD. Les pointillés indiquent seulement que le moment et l'ordre d'apparition des allèles par mutation au cours de l'histoire de l'humanité sont inconnus.

DESSIN à refaire à partir du fichier appelé dans Anagène????????????????

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