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Description Cas 2

Par Naoum Salamé Dernière modification 01/02/2018 14:22

Cas n°2

Hypogonadisme chez deux filles

Description

Il existe chez ces deux soeurs une déficience du recepteur de la LH :  bien qu'il puisse lier l'hormone, il est incapable de déclencher la réponse biologique dans la cellule cible.

Cette déficience a pour origine une mutation ponctuelle par substitution du gène de ce récepteur au niveau du codon GCC593CCC, l'alanine est remplacée par la proline.


Référence

Male pseudohermaphrodism due to a homozygous missense mutation of the luteinizing hormone receptor gene.
Kremer H., Kraaij R., Toledo S.P.A., Post M., Fridman J.B., Hayashida C.Y.,van Reen M., Milgrom E., Ropers H-H., Mariman E., Themmen A.P.N., Brunner H.G.
Nature Genetics,1995,9:160-164


Exploitation des données

  • Données phénotypiques et caryotype

Le phénotype sexuel externe féminin n’est pas conforme au caryotype XY.  Il y a donc eu un problème lors de la différenciation sexuelle au cours du développement fœtal.

La présence de testicules indique que le gène SRY s’est exprimé normalement dans les gonades indifférentiées pour qu'elles deviennent des testicules. L’absence de voies génitales femelles fonctionnelles indique que l’AMH a été secrétée normalement durant la vie foetale par les cellules de Sertoli des testicules. L'absence d'organes génitaux féminins explique donc l'absence de menstruations et de caractères sexuels secondaires féminins chez ces femmes adultes.

La féminisation des organes génitaux externes suggère une déficience dans l'action de la testostérone normalement produite par les testicules foetaux. Cette déficience est confirmée par l'atrophie des voies génitales mâles. Elle peut être due soit à une absence de sécrétion de testostérone, soit à une non réponse des organes cibles à la testostérone. On peut formuler les hypothèses suivantes :

- une absence de réponse des cellules de Leydig à l'HCG (équivalent de LH) liée à une anomalie des récepteurs de HCG (donc LH) ;

- une déficience des récepteurs à la testostérone.

La LH n’est pas nécessaire à la différenciation de l’appareil génital masculin au cours de la vie fœtale. Cependant, les cellules de Leydig fœtales doivent être stimulées pour produire la testostérone indispensable à cette différenciation. C’est l’HCG placentaire qui passe dans la circulation fœtale et qui joue ce rôle.

L'absence de spermatogenèse dans les testicules de ces femmes à l'âge adulte peut être due à la  cryptorchidie des testicules. Elle peut aussi être provoquée par la non stimulation par la FSH et la testostérone. Le faible développement des cellules de Leydig, habituellement sécrétrices de testostérone, renforce l'hypothèse d'une déficience dans la stimulation de ces cellules par l'hormone LH.

  • Données biologiques

Les concentrations de testostérone chez ces femmes adultes sont très inférieures aux valeurs standard chez un homme pubère. Cela indique que les cellules de Leydig ne secrètent pas de testostérone. Pourtant les concentrations de LH chez ces femmes sont supérieures aux valeurs standard trouvées chez un homme. Donc, les cellules de Leydig ne répondent pas à LH.

Le test de stimulation gonadique par la HCG (équivalent LH) montre que les cellules de Leydig ne répondent pas à une stimulation par HCG exogène. L'absence de secrétion de testostérone par les cellules de Leydig montre qu'elles ne répondent pas au message LH chez l'adulte (et au message HCG au cours du développement foetal). L'hypothèse la plus probable est donc une anomalie au niveau du récepteur de LH (et donc de HCG).

  • Données génétiques et moléculaires

La comparaison des séquences du récepteur à LH des individus du cas n°2 avec la séquence de référence, révèle que le récepteur est muté au niveau du codon 593, l'alanine est remplacée par la proline. C'est cette mutation qui entraîne le non foncctionnement du récepteur à LH. En fait, le récepteur à la LH est capable de fixer l’hormone, mais cette fixation est incapable de déclencher une réponse biologique dans la cellules cible (pas d’augmentation du taux d’AMPc). Voir les informations complémentaires.

On peut aussi tester l'hypothèse d'une anomalie du récepteur à la testostérone. La comparaison avec la séquence de référence la réfute.