Origine du rétinoblastome

« The two hit hypothesis » de Knudson relative à l’origine du rétinoblastome (1971)

A partir d’un traitement statistique des données épidémiologiques sur le rétinoblastome et en tenant compte des résultats de Harris et Klein sur les conséquences de fusions cellulaires entre cellules normales et cellules cancéreuses, Knudson proposa une hypothèse sur les évènements génétiques causes du rétinoblastome : « The two hit hypothesis ».

Suivant cette hypothèse, le rétinoblastome est dû à des mutations affectant un seul gène, et ce gène est le même dans les deux formes du rétinoblastome, la forme héréditaire et la forme sporadique non héréditaire. D’après Knudson, ces mutations sont inactivatrices. En outre pour qu’une cellule rétinienne devienne à l’origine d’une tumeur, il faut que les deux allèles du gène soient mutés. L’apparition du rétinoblastome découlerait donc de deux mutations affectant chacune un allèle du gène dans une cellule rétinienne, d’où le nom donné à l’hypothèse.

En 1986 Friend et Lee ont identifié le gène en cause situé sur le chromosome 13 et l’ont séquencé. Depuis lors, de nombreuses mutations de ce gène ont été trouvées dans les tumeurs des enfants atteints.

On dispose de données sur le génotype de divers membres de familles dans le cas de rétinoblastome héréditaire et de rétinoblastome non héréditaire. Pour chaque membre envisagé, on dispose du génotype non seulement des cellules cancéreuses mais aussi de cellules non cancéreuses. Une séquence de l’allèle normal non muté sert de référence.

En exploitant ces données génétiques, on peut rechercher en quoi elles confirment l’hypothèse de Knudson. Cette hypothèse a été exprimée de façon incomplète précédemment. On peut essayer de la compléter, notamment en précisant la différence entre les évènements génétiques à l’origine des rétinoblastomes héréditaire et non héréditaire. On peut aussi rechercher l’origine du rétinoblastome chez une personne dont aucun des ascendants n’a été victime de ce type de cancer mais où au moins un de ses enfants est affecté.