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La sélection clonale des lymphocytes T, conséquence de la collaboration entre les défenses innées et adaptatives

Une proposition de démarche intégrant le traitement de séquences et de modèles moléculaires afin de construire quelques notions clés du programme d'immunologie en Terminale S : rôle de l'immunité innée dans le déclenchement de la réponse adaptative, récepteurs des lymphocytes T et sélection clonale.
  • Introduction : un peu d'histoire autour du concept de sélection clonale

Si l'approche historique de l'immunologie n'est pas une finalité du programme de Terminale S, il  peut néanmoins être très intéressant de poser quelques jalons autour de la théorie de la sélection clonale. 

Date

Découverte

 1900 Ehrlich, avec ses travaux sur l'origine des anticorps sériques, est à l'origine de la plus ancienne conception de la théorie sélective. Il émet l'hypothèse selon laquelle des cellules du sang expriment toutes une série de récepteurs, formés de chaines latérales, susceptibles de réagir avec les agents infectieux (il utilise l'exemple de la toxine tétanique), d'être sécrétés et d'inactiver ces derniers. Il reçoit le prix Nobel de médecine en 1908 pour avoir formulé les bases théorique de l'immunité humorale. Elie Metchnikoff partage ce prix Nobel avec Erlich pour avoir formulé les bases cellulaires de l'immunité.
 années 1950

Les idées de Jerne, Talmadge et Burnet mettent en avant la sélection clonale, selon laquelle :

- un lymphocyte donné est spécifique d'un antigène particulier, et ceci avant que les lymphocytes n'aient été exposés à l'antigène ;

- la reconnaissance de l'antigène active le lymphocyte correspondant, ce qui provoque sa prolifération en un clone de cellules ayant la même spécificité.

1973 Ralph Steinman utilise le terme « dendritique » en 1973, afin de décrire la morphologie des cellules dont le rôle principal consiste à traiter le matériel antigénique et à le présenter aux lymphocytes T. Ses travaux soulignant le rôle clé des cellules dendritiques et de leur activation de l'immunité adaptative sont récompensés par le prix Nobel de médecine 2011, quelques jours seulement après son décès.
1974 Les travaux de Zinkernagel et Doherty démontrent que les cellules T ne reconnaissent l'antigène que lorsqu'il est présenté par une molécule du CMH. Ils distinguent ainsi la reconnaissance indirecte de l'antigène par les cellules T de la reconnaissance directe de l'antigène par les cellules B et reçoivent, pour cette découverte, le prix Nobel en 1996. 
1982 Allison identifie le récepteur des cellules T (TCR) et mène des travaux suggérant qu'à l'instar des chaînes des immunoglobulines, les séquences des chaînes du TCR ont des régions constantes et des régions variables.

 Tableau synoptique des découvertes en relation avec le concept de sélection clonale
Source : Immunologie, cours de Janis Kuby, R.Goldsby, T.Kindt, B.Osborne, DUNOD, 2001.

  • Focus sur le programme

Thème 3-A-2 - L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée
 Connaissances Capacités, attitudes
Alors que l'immunité innée est largement répandue chez les êtres vivants, l'immunité adaptative est propre aux vertébrés. Elle s'ajoute à l'immunité innée et assure une action plus spécifique contre des molécules, ou partie de molécules.
Les cellules de l'immunité adaptative ne deviennent effectrices qu'après une première rencontre avec un antigène grâce aux phénomènes de sélection, d'amplification et de différenciation clonales.
Les défenses adaptatives associées avec les défenses innées permettent normalement d'éliminer la cause du déclenchement de la réaction immunitaire.
Le système immunitaire, normalement, ne se déclenche pas contre des molécules de l'organisme ou de ses symbiotes. Cela est vrai notamment pour la réponse adaptative.
Pourtant, les cellules de l'immunité adaptative, d'une grande diversité, sont produites aléatoirement par des mécanismes génétiques complexes qui permettent potentiellement de répondre à une multitude de molécules. La maturation du système immunitaire résulte d'un équilibre dynamique entre la production de cellules et la répression ou l'élimination des cellules autoréactives.

Recenser, extraire et exploiter des informations, y compris expérimentales, sur les cellules et les molécules intervenant dans l'immunité adaptative.
Concevoir et réaliser une expérience permettant de caractériser la spécificité des molécules intervenant
dans l'immunité adaptative.

Concevoir et réaliser des expériences
permettant de mettre en évidence les
immunoglobulines lors de la réaction
immunitaire.

 (Bulletin officiel spécial n° 8 du 13 octobre 2011 - Nouveau programme de Terminale S en SVT)

En ce qui concerne l'immunité adaptative, les suggestions d'activités préconisées dans le programme laissent une large part à la biologie moléculaire. On est donc sur un terrain fertile pour l'exploitation de séquences et de modèles moléculaires. D'autre part, le programme insiste sur la notion de spécificité, point qui peut très bien être abordé par le biais de l'investigation de l'organisation fonctionnelle des récepteurs T.  

 

  • Point de départ et problématique

Que l'on choisisse ou non de présenter les étapes historiques, il est établi avec les élèves que :

-  à l'issue de la réaction inflammatoire, les cellules dendritiques réalisent une phagocytose dont l'issue est particulière. Après avoir internalisé et découpé le pathogène, elles en expriment des fragments (sous la forme d'antigènes peptidiques) en association avec des molécules du CMH, à leur surface. Elles deviennent ainsi des cellules présentatrices de l'antigène. Après migration des cellules dendritiques activées vers les organes lymphoïdes secondaires, ce dispositif permettra de sélectionner et d'activer des acteurs de l'immunité adaptative : les lymphocytes T.

- la théorie de la sélection clonale, nommée ainsi pour la première fois par Burnet en 1954 à une époque où les récepteurs d'antigènes portés par les lymphocytes n'étaient pas connus, postule que parmi les dizaines de millions de clones de lymphocytes présents dans un même organisme, seul celui apte à reconnaître l’antigène est sélectionné et activé et participera ensuite au déroulement de la réponse immunitaire adaptative

On recherche ce qui permet d'une part la reconnaissance d’un antigène par un lymphocyte T, d'autre part la reconnaissance d'une infinité d'antigènes différents par l'ensemble des clones de lymphocytes T. 

 

  • La reconnaissance de l'antigène : collaboration entre un  lymphocyte T exprimant un TCR donné et une cellule présentatrice de l'antigène   

Ressource à utiliser avec Rastop
Directive de travail

 1J8H.pdb : modèle moléculaire de TCR ("T cell receptor" ou récepteur T), associé à un peptide viral (fragment de 13 acides aminés de l'hémagglutinine HA1 du virus de la grippe) présenté dans le sillon (= cavité ou poche peptidique) d'une molécule du CMH.

On indique que ce modèle moléculaire représente un extrait de la membrane d'un lymphocyte T prélevé dans un organe lymphoïde secondaire.  
Traiter ce modèle moléculaire afin d'illustrer la collaboration entre les mécanismes de l'immunité innée et de l'immunité adaptative.

     fleche_rouge.gifVoir un exemple de production répondant à la consigne

 

  • La sélection clonale des LT corrélée à la variabilité des récepteurs T 

Ressource à utiliser avec GenieGen Ressources à utiliser avec Rastop

  Séquences protéiques de chaînes de récepteurs T humains

Dans le fichier tcr-seq.edi se trouvent les séquences ci-après :

alpha1A07TCR.pro
bêta1A07TCR.pro

Séquences des deux chaînes d'un récepteur T reconnaissant un peptide viral issu du virus HTLV-1 (Virus T-lymphotropique humain)

alpha1BD2TCR.pro
bêta1BD2TCR.pro

Séquences des deux chaînes d'un récepteur T reconnaissant un autre peptide viral issu du virus HTLV-1.

alpha1QSFTCR.pro
bêta1QSFTCR.pro

Séquences des deux chaînes d'un récepteur T reconnaissant un autre peptide viral issu du virus HTLV-1.

alpha1J8HTCR.pro
bêta1J8HTCR.pro

Séquences des deux chaînes d'un récepteur T reconnaissant un peptide viral issu du virus de la grippe.

  

 

 

  Modèles moléculaires de récepteurs T humains
Dans le dossier [TCR-3D] se trouvent les modèles ci-après :

 

1A07.pdb 

Récepteur T associé  à un peptide viral issu du virus HTLV-1 et une molécule du CMH.

1BD2.pdb

Récepteur T associé  à un autre peptide viral issu du virus HTLV-1 et une molécule du CMH

1QSF.pdb  

Récepteur T associé à un autre peptide viral issu du virus HTLV-1 et une molécule du CMH.

1J8H.pdb
 

Récepteur T associé à un peptide viral issu du virus de la grippe et une molécule du CMH.

 

NB : les modèles 1B2, 1QSF et 1A07 comportent une microglobuline bêta 2. Il s'agit d'un composant des molécules du CMH de classe I. 

  

 --> Directive de travail :

À partir de l'exploitation des séquences et modèles moléculaires fournis, démontrer que la variabilité des récepteurs T est le support de la sélection clonale des lymphocytes T.

fleche_rouge.gifVoir un exemple de production répondant à la consigne