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Les cellules dendritiques: une population hétérogène de leucocytes aux propriétés originales

 Les toutes premières cellules de type dendritique ont été découvertes par Langerhans en 1868 . Pendant plus d'un siècle , les scientifiques ne se sont pas intéressés à ces cellules dont on ignorait alors complètement la fonction . Ce n'est qu'en 1973 qu'elles sont décrites comme étant les meilleures cellules présentatrices d'antigènes ( CPA ) professionnelles de l'organisme.

Les cellules dendritiques n'apparaissent pas dans les programmes d'enseignement du secondaire toutefois leur rôle de phagocytose et de CPA était enseigné dans les anciens programmes de TS mais en étant attribué aux macrophages. On peut donc dire que les cellules dendritiques ont des fonctions communes avec les  macrophages . Mais ce n'est pas là leur unique fonction. Elles présentent en effet différentes autres fonctions : elles ont un rôle dans  l'immunité innée mais aussi dans l'immunité adaptative et sont à l'interface de ces 2 types d'immunité.

Les cellules dendritiques sont donc  bien plus performantes que les macrophages en tant que CPA mais elles possèdent d'autres caractéristiques qui en font des cellules très étudiées depuis une dizaines d'années tant dans la recherche fondamentale que clinique.

 

                                                        Les cellules dendritiques

              assurent le couplage entre l'immunité innée et l'immunité adaptative:

Connexion Immunité innée-Immunité adaptative
 

Suite à l'entrée d'un pathogène , les cellules dendritiques ainsi que les autres cellules de l'immunité innée ( cellules épithéliales , neutrophiles , NK = Natural Killer, monocytes /macrophages ) sont activées  par leurs récepteurs PRR ( Pattern Recognition Receptor ) qui reconnaissent des motifs du pathogène et produisent alors diverses molécules (des cytokines pro-inflammatoires et des chimiokines).

Les cellules dendritiques activées subissent alors un processus de maturation et deviennent des cellules présentatrices d'antigène capables d'activer des lymphocytes naïfs et donc d'induire ainsi la réponse adaptative.

Les cellules dendritiques  ( CD en français et DC en anglais ) présentent aussi des caractéristiques originales que l'on est en train de mettre en évidence et qui rendent difficile leur étude:

  •  elles ne constituent pas une lignée individualisée et elles sont rares dans l'organisme et c'est donc surtout in vitro qu'elles sont étudiées.
  • elles présentent une très grande plasticité surtout phénotypique mais aussi  morphologique et fonctionnelle . Phénotypiquement on caractérise en immunologie une cellule par la présence  de marqueurs membranaires identifiés associée à l'absence d'autres marqueurs membranaires.( ainsi une cellule [CD14+ , CD1a- ] possède le marqueur CD14 mais ne possède pas le marqueur CD1a) Or il n'y a pas de marqueurs spécifiques communs à toutes les cellules dendritiques: il n'existe pas de marqueurs qui identifient  toutes les cellules dendritiques ou seulement les cellules dendritiques.
  • au cours de leur vie , le profil de leurs marqueurs varie. Cette versatilité dépend de leur état ( immature ou mature ) et de leur micro-environnement moléculaire ( les cytokines produites par d'autres cellules mais aussi par elles mêmes )
  • leur profil phénotypique n'est pas le même selon leur localisation dans l'organisme.Cette variabilité de localisation se combine à leur versatilité dans le temps et complique ainsi la traçabilité de ces cellules dans le temps et dans l'espace. ( on observe même en plus  une variabilité de ces profils selon la souche de souris dont sont extraites les cellules dendritiques)

Malgré cette complexité et cette plasticité on peut définir une cellule dendritique , indépendamment de son origine , par sa richesse en molécules CMH de type II mais surtout par sa capacité phagocytique associée à celle de présentation de l'antigène permettant ainsi d'initier la réponse adaptative. En relation avec cette fonction , elles présentent une morphologie commune caractérisée par de longs prolongements cytoplasmiques mais qui est temporaire en raison de leur plasticité morphologique .C'est donc une définition principalement fonctionnelle qui permet d'identifier une cellule dendritique.

 

Elles constituent  une population extrêmement hétérogène de cellules d'origine hématopoïétique ( moelle osseuse ) .

Ces cellules interviennent à différents niveaux dans le système immunitaire et leurs fonctions diverses et parfois opposées sont accomplies par différentes sous populations de cellules qui se distinguent sur des bases  morphologiques , phénotypiques ( selon les marqueurs membranaires  présents ) ontogéniques et fonctionnelles.

 

Une  diversité morphologique selon leur localisation dans l'organisme :

 

 
                                                                 Cellules dendritiques observées
  • en microscopie fluorescente                        
  • au MEB ( miscroscope électronique à balayage)
                                                            dans les tissus périphériques
( comme la peau )
CDdstissusperipheriques
                                                             dans la circulation lymphatique
CDdscirculationlymphatique
                                                             dans les tissus lymphatiques
( comme les ganglions lymphatiques)
CDdstissuslymphatiques
source

 

 

 

 

 

Localisation et origine des cellules dendritiques :

      • Localisation anatomique , in vivo :

Dans l'organisme , elles ont rares et en pratique , elles ne sont accessibles que dans le sang où elles sont peu abondantes ( 10 à 20 000 par mL c'est à dire < 0,1 % des leucocytes)

Mais elles sont présentes dans tout l'organisme et prédominent largement dans la peau ( où elles portent le nom de cellules de Langerhans ) dans les muqueuses ( nez ,  bronches ,  tube digestif ) et  dans les tissus interstitiels . 

Les cellules dendritiques des tissus lymphoïdes :

Ce sont des CD activées ( à l'état mature ) qui proviennent d'autres tissus . Elles ont alors une fonction d'induction de la réponse adaptative et présentent typiquement de longs prolongements cytoplasmiques.

Les cellules dendritiques des tissus NON lymphoïdes :

  • dans l'épiderme , ce sont les cellules de Langerhans qui constituent une barrière naturelle à l'entrée de pathogènes. Après une activation par les pathogènes, elles migrent vers les organes lymphoïdes . (ces cellules se distinguent par l'expression du marqueur CD1a)
  • dans le derme , on trouve des cellules dendritiques interstitielles.

Les cellules dendritiques du sang :

Dans le sang , on trouve 2 populations de CD : les CD d'origine myéloïde er les CD d'origine plasmacytoïde qui se distinguent par leurs marqueurs membranaires  et leurs fonctions.

 

 

image1460.gif

 Cellules de Langerhans de l'épiderme marquées par des anticorps monoclonaux anti-Classe II dans l'épiderme de chien ( 1 ) et dans la muqueuse orale de chien (2)

image1461.gif
Cellule de Langerhans marquée par des anticorps monoclonaux anti- CD1a de la muqueuse orale de chat.

Source

 

        • Origine des cellules dendritiques :

Comment cette origine peut elle être établie  ?

La rareté des CD  dans l'organisme est un sévère obstacle à leur étude. C'est donc la production in vitro de ces cellules issues de souris présentant par ailleurs différents déficits connus en marqueurs de cellules dendritiques qui permet  de modéliser les étapes de leur différenciation  c'est à dire d'établir leur lignage , leur ontogénie .

Différentes équipes de scientifiques travaillent sur des cellules identifiées par leurs marqueurs dont ils font varier l'environnement moléculaire ( facteurs de croissance et différentes cytokines )  Ils soumettent ces cellules pendant des temps variables à différentes combinaisons de molécules . Ils testent aussi différentes successions de combinaisons moléculaires.  Ils identifient  ensuite les cellules obtenues par les nouveaux marqueurs apparus . Selon ces différents protocoles ( et donc la succession de combinaisons moléculaires ) on obtient différentes cellules.

 

Différents  modèles sur les voies de différenciation ont été établis . Un modèle propose une lignée myéloïde ET une lignée lymphoïde. Mais on a découvert un autre précurseur capable de générer toutes les populations de CD qui remet en question le modèle précédent. L'hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle des CD et leur plasticité compliquent  donc l'établissement d'un modèle rendant compte du développement des différentes populations de CD.

Toutes les CD ont en commun  un même progéniteur hématopoïétique CD34+ qui est aussi celui de toutes les cellules sanguines.


A partir de ce progéniteur CD34+, les différents types de CD sont produits par différentes voies de différenciation qui conduisent à 2 grandes variétés de CD dont les fonctions diffèrent : ce sont les CD myéloïdes  d'une part et les CD plasmocytoïdes  d'autre part .

 

 

Les CD myéloïdes , anciennement appelées CD1 car elles orientent la réponse immunitaire vers la production de cytokines de type 1 comme l'interféron alpha et gamma, ont des cellules souches (progéniteurs ) CD34+ localisées dans le foie foetal , la moelle osseuse et le sang périphérique .

 

Schématisation simplifiée de l'origine des cellules dendritiques myéloïdes
Différenciation mCD bis.JPG

Le progéniteur myéloïde génère des précurseurs   circulants dans le sang et la lymphe  qui se déplacent ensuite vers les tissus périphériques où après différenciation ils résident sous forme immature.

La différenciation à partir des progéniteurs [ CD34+ ] révèle in vitro 2 voies myéloïdes possibles qui passent par 2 précurseurs différents:

     - les précurseurs CD1a+  deviennent des cellules de Langerhans de la peau

     - les précurseurs CD 14+  deviennent des cellules dendritiques   ( aussi appelées interstitielles et qui sont situées dans la plupart des tissus ainsi qu'au niveau du derme ) Ces précurseurs peuvent aussi générer des monocytes qui peuvent  être eux mêmes à l'origine de CD immatures qui elles mêmes  selon l'environnement ( facteurs de croissance et cytokines ) deviennent des CD matures ou bien des  macrophages.

 Les CD myéloïdes immatures sont localisées dans les tissus périphériques où elles ont la capacité de capturer les antigènes.

Mais en cas d'inflammation , ces cellules deviennent matures et migrent vers les ganglions lymphatiques.

 

                        Origine des cellules dendritiques myéloïdes:

Les phénotypes cellulaires sont indiqués entre crochets .

Les facteurs de croissance et cytokines qui orientent la différenciation sont indiqués par une accolade.

voiesdifferenciationCD
source

 

                                                     Différenciation des cellules dendritiques myéloïdes

Localisation CellulesFonctions
Moelle osseuseProgéniteur CD34+ 
Sang LymphePrécurseurs circulants CD1a+  et CD 14+ 
Tissus périphériquesCD immatures
  • reconnaissance de l'antigène
  • activation des cellules de l'immunité innée
Organes lymphoïdes secondairesCD matures
  • cellule présentatrice de l'antigène :CPA
  • stimulation des lymphocytes T naïfs

 

 

  Les CD plasmocytoïdes  ( anciennement appelées CD2 car elles orientent la réponse immunitaire vers la production de cytokines de type 2: IL-4 et IL-5 ; elles portent d'autres noms : pCD  , CD lymphoïdes , CD 11c-) . C'est en 1997 qu'elles ont été rattachées à la lignée dendritique.

--> on trouve ces cellules  dans les ganglions , le sang , la moelle osseuse et le thymus.

--> leur morphologie est particulière ; avec du cytoplasme abondant et un noyau excentré elles ressemblent aux plasmocytes sécréteurs d'anticorps . C'est l'origine de leur autre nom initial de cellules plasmocytoïdes.

--> elles possèdent une grande plasticité fonctionnelle en intervenant dans les mécanismes de tolérance aux autoantigènes , en contribuant aux défenses innées virales et bactériennes et en induisant une réponse immune adaptative.

 

 


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Les fonctions des cellules dendritiques: de la réponse innée à la réponse adaptative