Utilisation clinique des cellules dendritiques dans la vaccination

L'évolution des connaissances sur les caractéristiques et les fonctions des cellules dendritiques permet d'envisager leur utilisation dans le domaine clinique.

Utilisation clinique des CD dans  une stratégie de vaccination prophylactique

Des recherches actuelles visant à améliorer l'efficacité des vaccins concerne la technique de micro-injection intradermique, dans laquelle les antigènes contenus dans le vaccin sont injectés au plus près des cellules dendritiques.

Le système d'injection est constitué d'une seringue munie d'une aiguille extrêmement courte qui dépose (lors d'une pression verticale sur la peau) un petit volume de vaccin à quelques millimètres de profondeur dans le derme. Cette technique doit faciliter les injections intra-dermiques traditionnellement douloureuses.

Le groupe Sanofi-Pasteur a présenté en février 2008 une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un vaccin contre la grippe saisonnière administré selon cette technique, pour obtenir, notamment chez les personnes âgées,  une meilleure réponse immunitaire.

Liens:

Communiqué de presse de Sanofi-Aventis, 13 février 2008
L'injection intra-dermique (traditionnelle)

Utilisation clinique des CD dans  une stratégie de vaccination thérapeutique

 Différentes stratégies sont actuellement testées:

On exploite les propriétés d'induction d'une réponse immune des cellules dendritiques dans la lutte contre certains cancers . Différentes stratégies  sont testées :

• On peut utiliser des cellules tumorales modifiées génétiquement dans le but d'augmenter l'immunogénicité de ces cellules .

Différentes voies sont utilisées . On peut introduire un gène codant pour :

- des cytokines ( comme GM-CSF ou IL-2) qui favorisent le recrutement de cellules dendritiques.

- des molécules de co-stimulation.

- des molécules du CMH.

• On peut injecter des CD chargées ex vivo avec un antigène tumoral d'intérêt:

On "charge" in vitro ces cellules provenant de cultures de cellules du sujet à vacciner avec l'antigène de la tumeur. Les CD internalisent le peptide et sont dites alors "chargées" . Puis ces cellules sont ré-injectées en sous cutanée, intradermique ou intralymphatique. Ces cellules sont alors d'excellentes cellules activatrices des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du peptide.

Résultats de ces différentes stratégies :

Les résultats actuels montrent que la tolérance est excellente . Les réponses immunitaires sont fréquentes mais faibles . Leur efficacité est réelle mais limitée.

Qu'est ce qui limite l'efficacité de la réponse ?

La rareté des CD et leur dispersion dans tous les tissus de l'organisme font que c'est par production in vitro qu'on les obtient. L'efficacité des CD repose sur leur pouvoir d'activation et de prolifération à la fois des Tc et des Th et sur leur capacité de migration des tissus périphériques où elles rencontrent l'antigène vers les organes lymphoïdes où elles présentent l'antigène aux lymphocytes naïfs.

L'activation et la prolifération des LT sont réalisées par une multitude de molécules exprimées par les CD. Si on peut mesurer le niveau d'expression de ces molécules par les CD avant leur intégration dans les préparations vaccinales , on ne maîtrise pas les conditions environnementales de culture qui induisent la mosaïque moléculaire la plus efficace au plan vaccinal.

Il reste donc à rechercher la meilleure CD à utiliser. Pour cela il faut prendre en considération l'origine des précurseurs utilisés ( myéloïdes , plasmocytoïdes ) , le mode de préparation ( temps de culture , cytokines utilisées) , le stade de maturation ( mature ou immature ) et le mode de chargement de l'antigène.

Par ailleurs on a constaté que les CD injectées ont des capacités de migration insuffisantes.

Les protocoles cliniques doivent donc être améliorés pour augmenter l'efficacité de la réponse.

Cependant en février 2007 un premier vaccin thérapeutique contre le cancer du cerveau , un glioblastome, a été commercialisé.

Différents protocoles permettent d'obtenir in vitro des CD:

 Trois grands modèles de génération de cellules dendritiques in vitro ont été décrits:

• La génération des cellules de Langerhans : les cellules de Langerhans sont générées par un précurseur hématopoïétique ( de la moelle osseuse)  CD34⁺ . Ce précurseur est en fait capable de se différencier soit vers un phénotype de CD lymphoïdes soit vers un phénotype de cellules de Langerhans selon l'environnement moléculaire.
• La génération des CD plamocytoïdes : ces CD sont générées par un précurseur CD34⁺ . In vitro elles se différencient rapidement en CD plasmatycoïdes matures .
• La génération de CD myéloïdes à partir de monocytes: les monocytes ( en présence de GM-CSF et d'IL-4 ) génèrent des CD myéloïdes immatures . Ce mode d'obtention de CD est le plus communément utilisé car les monocytes sont faciles à récupérer dans le sang.