Pourquoi focaliser le vaccin anti-HPV contre certains sérotypes?
Le cancer du col de l'utérus est le 2° cancer de la femme dans les pays en voie de développement et le 8° dans les pays développés (1000 décès par an en France) même si la réponse immunitaire permet à 90% des femmes contaminées de guérir spontanément. 70 à 80% des femmes ont rencontré ou rencontreront un papillomavirus humain au cours e leur vie génitale. Cette infection virale très fréquente chez les jeunes gens est dans l'immense majorité des cas asymptomatique et transitoire n'aboutissant à aucune maladie. suels les infections persistantes pourront ouvrir la voie à une cancérisation.
C'est le premier cancer viro-induit prouvé avec la présence de HPV observée dans plus de 98% des cas: le coût du dépistage et du traitement justifie le développement d'un vaccin.
Les Papillomavirus sont des virus sans enveloppe qui ne sont pas cultivables in vivo; il a fallu attendre le développement de la biologie moléculaire dans les années 1970 pour mettre en évidence la relation entre sérotype et pathogénicité. En 2006, plus de 120 types de HPH avaient été identifiés, 80 chez l'Homme dont 40 avec un tropisme ano-génital.
Premier aspect du problème: biodiversité virale et pathogénicité
On peut classer les lésions par gravité croissante: condylomes (verrues), lésions cervicales de bas-grade puis lésions cervicales de haut-grade (cancers). Elles dépendent du sous-type viral de HPV impliqué. Les sérotypes viraux sont identifiables par PCR:
-les types 6 et 11 sont présents dans 90% des condylomes génitaux,
-les types 16 et 18 dans 70% des cancers ( 70% seulement, ce qui est en faveur du maintien du dépistage !).
Pour aller plus loin: L'infection par le HPV
Les vaccins prophylactiques sont à base de VLP L1 (L1 de HPV 6, 11, 16 et 18 pour Gardasil, et L1 de HPV 16 et 18 pour Cervarix):
- le gène L1 s'intègre dans une cellule de levure (Saccharomyces cerevisiae) ou dans une cellule d'insecte (grâce à un baculovirus); après transcription, les protéines de capside L1 sont synthétisées,
- ces protéines ont le pouvoir de s'autoassembler en VLP pour former des particules virales non pathogènes mais très antigéniques, les études (moyennes géométriques) ont montré que le taux d'anticorps est 145 fois plus élevé que dans le cas d'infaction naturelle.
- l'immunogénicité est donc élevée mais la réponse sérologique anti-L1 est spécifique du sérotype.
- certains vaccins sont donc essentiellement dirigés contre les virus oncogènes (types 16 et 18); d'autres ont un spectre plus large avec des sérotypes responsables de pathologies bénignes (types 6 et 11 en plus de 16 et 18).
Exemple de résultats d'études avec un vaccin tétravalent: dans l'étude de Villa LL (Lancet 2005), 1158 femmes ont été recrutées au brésil, en Europe et aux USA, cette phase 2 utilisait le vaccin quadrivalent 6, 11, 16 et 18; 554 femmes de 20 ans ont été incluses dans cet essai prospectif randomisé contre placébo, 3 injections ont été effectuées au temps 0, 2 et 6 mois.
| Vaccin: 276 personnes | Placébo: 275 personnes | |
| infection à 6, 11, 16, 18 | 4/235 soit 0.7% | 36/233 soit 6.7% |
| maladie liée à 6, 11, 16, 18 | 0 | 6/233 soit 1.1% |
| CIN | 0/235 | 3/233 soit 0.5% |
| HPV16 | 3/199 soit 0.6% | 21/198 soit 4.5% |
| HPV18 | 1/224 soit 0.2% | 9/224 soit 1.7% |
Exemple de résultats d'études avec un vaccin divalent: exemple de l'étude de Harper ( Lancet 2004)
| sérotype HPV | durée du suivi (mois) | vaccinés | placébo | efficacité | |
| infection transitoire: |
| ||||
| col utérin | 16 16+18 | 18 18 | 0 2 | 18 23 | 100% 91.6% |
| col et vagin | 16 16+18 | 27 27 | 6 12 | 29 41 | 81.2% 73.6% |
| infection persistante: | |||||
| col utérin | 16 16+18 | 18 18 | 0 0 | 7 7 | 100% 100% |
| col et vagin | 16 18 16+18 | 27 27 27 | 0 0 0 | 13 4 16 | 100% 100% 100% |
- Le vaccin idéal doit être efficace mais aussi utilisable dans les pays ayant peu de ressources; il doit donc être peu couteux et ne pas aller contre la politique de dépistage.
- les cancers cervicaux sont plus fréquents chez les femmes socio-économiquement défavorisées, 80% des cancers surviennent chez des femmes n'ayant pas eu de dépistage.
- Il ne faut pas que la vaccination entraine une diminution de l'adhésion au dépistage.
- plusieurs difficultés pour les pays en voie de développement: la fabrication des VLP est chère, la chaîne du froid est nécessaire, il faut 3 injections successives...L'idéal serait de combiner vaccins prophylactique et thérapeutique, ces derniers ciblés des protéines E (early) d'expression plus précoce dans le cycle de développement du virus.
Principe des vaccins anti HPV
| protéine(s) virale(s) ciblée(s) | type de vaccin | |
| candidats-vaccins thérapeutiques | E2, E6,E7 | protéique, peptidique, VLP chimériques(L+E), vaccin ADN,... |
| vaccins prophylactiques | L1 | VLP 16+18+11+6 VLP 16+18 |
Deuxième aspect du problème: biodiversité virale et répartition géographique
La prévention des lésions et des cancers dépend des génotypes viraux qui sont inégalement en cause dans les différents continents, ce qui limite l'impact des vaccinations anti-HPV actuellement disponibles.
Pour aller plus loin: Epidémiologie de l'infection par HPV
| en % | Afrique Subsaharienne | Afrique du Nord | Amériques Centrale et Sud | Asie du Sud | Europe et Amérique du Nord |
| HPV16 | 47.77 | 67.6 | 57 | 52.5 | 69.7 |
| HPV18 | 19.1 | 17 | 12.6 | 25.7 | 14.7 |
| HPV45 | 15 | 5.6 | 6.8 | 7.9 | 9 |
| HPV31 | 2.3 | 3.4 | 7.4 | 1.6 | 4.5 |
| HPV333.2 | 4 | 4.3 | 2.2 | 0 | |
| HPV52 | 1.8 | 1.2 | 3.6 | 3.1 | 1.1 |
| HPV58 | 3.2 | 0.3 | 2.8 | 3 | 0 |
| HPV35 | 2.3 | 1.9 | 2 | 2 | 0 |
| HPV59 | 0 | 1.5 | 2 | 2 | 0 |
| HPV39 | 0.5 | 1.2 | 2.3 | 0.9 | 0 |
| HPV56 | 2.7 | 2.2 | 0.9 | 1.1 | 2.2 |
| HPV51 | 2.3 | 1.2 | 1.1 | 1.4 | 0 |
| HPV73 | 1.4 | 0.6 | 0.9 | 0.3 | 0 |
| HPV66 | 0.9 | 1.2 | 0.2 | 0.5 | 0 |
| HPV68 | 1.8 | 0 | 0.1 | 0.5 | 2.2 |
Les 2 vaccins ont fait l'objet d'études randomisées contre placébo avec pour cible des individus de 16 à 23 ans ou de 15 à 25 ans, l'efficacité vaccinale est excellente, mais:
- il ne faut pas que la vaccination entraîne une diminution de l'adhésion au dépistage.
- seuls les 2 principaux sérotypes oncogènes sont pris en compte.
- comment introduire ce vaccin dans les pays en voie de développement?
- Ces vaccins prophylactiques et les traitements actuels ne pourront éviter les quelques 5 millions de décès par cancer du col estimés devoir survenir dans les 20 prochaines années suite aux infections et lésions précancérigènes déjà existantes; d'où la necessité d'un vaccin thérapeutique."l'impact de la vaccination sur l'incidence du cancer du col de l'utérus ne sera observée que dans 30 ans après l'introduction vaccinale" Woodman CB. Lancet Jun 2001
Source principale: www.lesjta.com