Point scientifique sur le VIH
En 2007, 33 millions de personnes ont le VIH dans le monde... 6000 personnes meurent du SIDA chaque jour et 6800 personnes sont contaminées chaque jour.
2. Organisation génétique du VIH
- Première étape : liaison et entrée du virus dans la cellule cible
- Seconde étape : reproduction du virus
5. La destruction des lymphocytes T4
- Par production de virus
- Par autodestruction
- Par action des lymphocytes T cytotoxiques
- Interdire l'accès à l'intérieur de la cellule-cible
- Censurer la réplication du génome viral
- Empêcher la synthèse des protéines virales et la libération de nouvelles particules infectieuses
Les multithérapies
Les pistes de recherche
7. Quel espoir pour un vaccin anti VIH ?
- Pourquoi est-ce si difficile ?
- Quelles sont les pistes de recherche ?
Il existe deux grands types de virus de l'immunodéficience humaine :
- Le VIH 1 : le plus répandu (98% des cas) et le plus pathogène ;
- Le VIH 2 : très rare.
La structure du VIH 1 comporte :
- Une enveloppe virale constituée d'une double bicouche lipidique et de deux sortes de glycoprotéines : gp120 et gp 41. La molécule gp 41 traverse la bicouche lipidique tandis que la molécule gp120 occupe une position plus périphérique : elle joue le rôle de récepteur viral de la molécule membranaire CD4 des cellules hôte. L'enveloppe virale dérive de la cellule hôte : il en résulte qu'elle contient quelques protéines membranaires de cette dernière, y compris des molécules du CMH.
- Un core viral ou nucléocapside, qui inclut une couche de protéine p17 et une couche plus profonde de protéines p24.
- Un génome constitué de deux copies d' ARN simple brin associées à deux molécules de transcriptase inverse (p64) et à d'autres protéines enzymatiques ( protéase p10 et intégrase p32).
--> Schéma organisationnel du HIV :
2. Organisation génétique du VIH
Le schéma ci-dessous montre l'organisation génétique du HIV-1.
* LTR : long terminal repeat
Les différentes protéines codées par le génome viral ont été identifiées et l'on connaît la fonction d'un grand nombre d'entre elles. La transcription et la traduction de l'ADN proviral forment des polyprotéines. Celles-ci doivent être clivées par une protéase virale en unités protéiques matures et actives.
Produits d'expression des divers gènes du génome viral et leurs fonctions :
| Gène | Catégorie de protéines codées par le gène | Fonction des protéines |
| gag | protéines de la nucléocapside | p17 : couche protéique externe de la capside |
| p24 : couche protéique interne de la capside | ||
| p9 | ||
| p7 : se lie à l'ARN viral | ||
| pol | glycoprotéines de l'enveloppe lipidique | gp41 : associée à gp 120 - nécessaire à la fusion avec la membrane plasmique |
| gp120 : se lie au récepteur CD4 de la cellule-cible | ||
| env | enzymes | p64 : transcriptase inverse et RNase |
| p51 : transcriptase inverse | ||
| p10 : protéase | ||
| p32 : intégrase | ||
| vpr | protéines régulatrices | p15 : active faiblement la transcription de l'ADN proviral |
| tat | p14 : active fortement la transcription de l'ADN proviral | |
| rev | p19 : permet l'exportation des ARNm hors du noyau | |
| nef | p27 : augmente la réplication virale - diminue le nombre de cellules cibles | |
| vpu | protéines de maturation du virion | p16 : nécessaire à l'assemblage viral et au bourgeonnement |
| vif | p23 : responsable du pouvoir infectieux de la particule virale |
Chez le HIV-2, le gène vpu est remplacé par le gène vpx.
| Populations cellulaires infectées par le VIH | Caractéristiques moléculaires des cellules cibles |
| Lymphocytes T4 (sont infectés par des souches de HIV-1 dites à tropisme T)
| Présence de l'antigène membranaire CD4 impliqué dans l'interaction à haute affinité avec une protéine de l'enveloppe virale Nécessité d'un corécepteur membranaire CXCR4 (récepteur de cytokines) pour l'entrée du VIH dans les cellules et pour une infection efficace |
| Monocytes et macrophages dérivés des monocytes(sont infectés par des souches de HIV-1 dites à tropisme M) | Présence de l'antigène membranaire CD4 impliqué dans l'interaction à haute affinité avec une protéine de l'enveloppe virale Nécessité d'un corécepteur membranaire CCR5 (récepteur de cytokines) pour l'entrée du VIH dans les cellules et pour une infection efficace |
Le VIH infecte également des cellules du système nerveux central : on a pu détecter des séquences d'ADN et d'ARN virales dans le cerveau et le liquide céphalo-rachidien des enfants et des adultes atteints de SIDA, ce qui suggère que la réplication virale s'y effectue. Les macrophages infectés sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique et ils infectent les macrophages locaux de la microglie.
- Première étape : liaison et entrée du virus dans la cellule cible
La première étape d'une infection par le VIH est l'attachement puis l'entrée du VIH dans la cellule cible. Le VIH infecte les cellules qui portent l'antigène CD4 à leur surface (cellules T, mais aussi monocytes et certaines autres cellules). En effet, il se produit une interaction de haute affinité entre la protéines gp120 de l'enveloppe virale et le marqueur membranaire CD4 de la cellule cible. La liaison gp120/CD4 n'est toutefois pas suffisante pour assurer la pénétration du VIH : l'expression de corécepteurs membranaires présents sur les lymphocytes T4 et sur les monocytes est nécessaire à cette pénétration. Il existe deux types de corécepteurs : CXCR4 (fusine) et CCR5. De fait, il existe plusieurs souches de VIH : les souches qui utilisent le corécepteur CCR5 (souches à tropisme M), les plus fréquentes, et les souches qui utilisent le corécepteur CXCR4 et sont plus virulentes (souches à tropisme T).
L'étude approfondie de la protéine gp120 de l'enveloppe virale a permis d' identifier une région appelée boucle V3 qui joue un rôle dans le choix des corécepteurs utilisés par le virus. Une différence d'un seul acide aminé dans cette boucle de la gp120 pourrait être suffisante pour déterminer le corécepteur utilisé.
La figure ci-après résume les étapes de l'entrée du virus dans un lymphocyte T4 :
(1) : la glycoprotéine gp120 de l'enveloppe du virus se lie au CD4 de la cellule cible
(2) : le domaine fusiogène de la gp41 et le CXCR4, corécepteur lié à une protéine G de la membrane de la cellule cible, médient la fusion
(3) : la nucléocapside, contenant le génome viral et les enzymes, pénètre dans la cellule cible
- Seconde étape : reproduction du virus
Après fusion de l'enveloppe virale avec la membrane plasmique de la cellule cible, la nucléocapside (contenant le génome viral et les enzymes) peut pénétrer dans la cellule cible. Il y a alors élimination des protéines de la nucléocapside, ce qui libère le génome viral et les enzymes (étape 1). La transcriptase inverse virale catalyse la transcription inverse de l'ARN, formant des hybrides ADN-ARN . La matrice d'ARN étant ensuite dégradée, il y a synthèse d'un second brin d'ADN (étape 3) : ainsi est créé l'ADN viral ou provirus, qui s'intègre (rôle de l'intégrase virale) dans le génome de la cellule cible (étape 4). Ces quatres étapes conduisant du génome viral au provirus sont représentées sur la figure ci-après :
Ensuite, le provirus intégré est transcrit (étape 5) et les différents ARN viraux sont épissés, exportés dans le cytoplasme (étape 6) puis traduits en précurseurs des protéines (étape 7). Les précurseurs de protéines, appelés polyprotéines, doivent être clivés pour devenir des protéines matures et actives. L'association de ces protéines virales et de l'ARN viral (étape 8) permet de former de nouvelles particules virales.
La figure ci-après schématise les étapes conduisant à la création de particules virales à partir du stade provirus.
5. La destruction des lymphocytes T4
- Par production de virus
L'infection des lymphocytes T4 par certaines souches de l'HIV-1 a pour conséquence la formation de cellules géantes (syncitium). La mise en place de ces cellules géantes obéit à la chronologie suivante :
- il y a interaction, à la surface des cellules infectées, de la protéine gp120 de l'enveloppe virale avec le CD4 et les corécepteurs de la surface d'autres cellules LT4, infectées ou non ;
- après cette liaison, l'action d'autres molécules d'adhésion cellulaire assemble les cellules en une grosse masse multinucléée avec une membrane fusionnée en forme de ballon caractéristique, qui finalement éclate.
Il existe de plus une cause directe de diminution du nombre de LT4, liée à l'infection directe. De grandes quantités de virions sont produites par les LT4 infectés : jusqu'à un milliard de virions sont libérés chaque jour et détruisent continuellement des LT4 hôte supplémentaires. La demi-vie d'un LT4 activement infecté est inférieure à 1.5 jours.
- Par autodestruction
Un autre processus aboutissant à la mort des cellules T4 non infectés est mis en jeu.
Des cellules T4 intactes peuvent se lier à des cellules T4 infectées par le biais de leur récepteur CXCR4 qui reconnait les protéines virales (gp120) exprimées à leur surface. La liaison CXCR4/gp120 active la voie de destruction par apoptose ainsi que des processus d'autophagie.
- Par action des lymphocytes T cytotoxiques
voir le point scientifique correspondant
Découvert en 1983 par Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier, le virus HIV-1 responsable du SIDA, apparait dans un monde thérapeutique dominé par les antibiotiques découverts dans les années 1950.
La fin du XXième siècle et le début du XXIième voient apparaître de nombreux antiviraux qui résultent avant tout de l'étude des génomes viraux. Ces nouvelles molécules tentent d'agir sur les différentes étapes de l'infection virale:
- La fixation sur la cellule hôte
- L'entrée des gènes viraux
- La réplication de gènes viraux
- La synthèse des protéines virales par la cellule infectée
- L'assemblage des protéines
- La libération des particules virales dans l'organisme