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Une modélisation de l'évolution de la résistance bactérienne aux antibiotiques

Par Anne Florimond Dernière modification 01/10/2021 14:09
Les scientifiques dénoncent un "usage inadapté des antibiotiques qui augmente l'antibiorésistance". Afin d'expliciter cette mise en garde, on propose ici aux élèves l'utilisation de bases de données en ligne (ECDC et Géodes), suivie de la construction d'un modèle numérique (avec Edu'modèles). De cette manière, on tente de retracer et expliquer la progression de l'antibiorésistance bactérienne en relation avec l'utilisation d'antibiotiques.
  • Les préconisations du programme (BO Spécial n°1 du 22/01/2019, programme de sciences de la vie et de la Terre de première générale)
Connaissances Capacités

Parmi les mutations spontanées ou induites qui se produisent aléatoirement dans les populations de bactéries, certaines confèrent des résistances aux antibiotiques.

L’application d’un antibiotique sur une population bactérienne sélectionne les mutants résistants à cet antibiotique, d’autant plus qu’il élimine les bactéries compétitrices sensibles et permet donc leur développement numérique.

L’utilisation systématique de traitements antibiotiques en santé humaine comme en usage agronomique ou vétérinaire conduit à augmenter la fréquence des formes résistantes dans les populations naturelles de bactéries et aboutit à des formes simultanément résistantes à plusieurs antibiotiques. Cela constitue un important problème de santé publique car le nombre de familles d’antibiotiques disponibles est limité. De nouvelles pratiques plus responsables des antibiotiques disponibles doivent donc être recherchées.


Objectifs : un cas pratique de sélection naturelle dans des populations bactériennes est ici illustré et ses incidences en termes de santé publique, dégagées.

Étudier un protocole expérimental permettant de montrer la sensibilité ou la résistance de micro-organismes à différents antibiotiques.

Concevoir et mettre en place un protocole expérimental pour étudier l'apparition de mutants résistants à un antibiotique à partir d'une culture de bactéries sensibles, dans les conditions de sécurité attendues. 

Recenser, extraire et organiser des informations pour : identifier la sensibilité ou la résistance de micro-organismes à différents antibiotiques ;  calculer le taux d'apparition de résistances dans une population ;  analyser des bases de données sur la résistance aux antibiotiques en France et en Europe (type, incidence dans les populations, relations avec les pratiques de santé et d'élevage, etc.).

Identifier, sur un exemple, l’intérêt de l’application du raisonnement évolutionniste en matière médicale (prendre en compte l'avantage compétitif des résistants).

 

  • Mise en situation et recherche à mener​​​

 

"Les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses au cours du 20e siècle. Hélas, leur utilisation massive et répétée, que ce soit en ville ou à l'hôpital, a conduit à l’apparition de bactéries résistantes à ces médicaments." (Source : INSERM)

Après avoir collecté des données sur la résistance aux céphalosporines de 3ème génération chez Escherichia coli, construire un modèle numérique rendant compte de la progression de l'antibiorésistance chez cette espèce.

  • Les ressources
Type Description et/ou utilité
Base de données de l'ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control)

Le site de l'ECDC renferme la base "Surveillance Atlas of Infectious Diseases", un outil d'interaction avec les données disponibles sur les maladies infectieuses. Son interface permet de traiter les données sous la forme de graphiques, tableaux, cartes. C'est l'outil idéal pour collecter des données sur la variation du taux du bactéries résistantes (au sein d'une espèce choisie par l'utilisateur) au fil des années. On pourra, après-coup, utiliser ces données pour vérifier que les variations prédites par le modèle numérique correspondent bien aux variations réelles.

Site Géodes (Géo données  en santé publique) 

Le site Géodes s'avère incontournable pour rechercher une éventuelle corrélation entre une "pathologie" (ici, la résistance à un antibiotique d'une bactérie ayant infecté un patient) et un "indicateur" (ici, la consommation d'antibiotiques). La représentation  des données sous la forme de cartes comparatives est particulièrement attractive. 

Il peut être intéressant de demander aux éléves de se familiariser avec le site Géodes avant la séance, en lisant cet article : "Santé publique France lance Géodes, un observatoire cartographique dynamique permettant d’accéder aux principaux indicateurs de santé" et en consultant les trois premières minutes de cette vidéo  (tutoriel de Géodes) 

Une affiche extraite du site Santé publique France

Les messages portés par cette affiche, complétés par le focus scientifique, seront une source d'inspiration pour la modélisation.

Souce de l'affiche : https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/infections-associees-aux-soins-et-resistance-aux-antibiotiques/resistance-aux-antibiotiques

Focus scientifique : l'origine de l'antibiorésistance (ces informations seront utiles pour la modélisation)

Les processus de variation génétique chez les bactéries sont les suivants :

- les mutations. Si elles touchent un gène nécessaire à l'action de l'antibiotique (par exemple un gène qui code une porine nécessaire à l'entrée de l'antibiotique dans la bactérie), les mutations peuvent "désactiver" le mécanisme d'action de l'antibiotique et rendre ce dernier inefficace. 

- l'aquisition de matériel génétique par transfert horizontal, c'est-à-dire l'acquisition d'éléments génétiques mobiles (plasmides, transposons et intégrons) porteurs d’un ou plusieurs gènes en provenance d’une autre bactérie. Si ces gènes codent des protéines qui interfèrent avec l'action de l'antibiotique, alors cela conférera la résistance à l'antibiotique. Dans ce cas de figure, les résistances plasmidiques sont les plus répandues (80 % des résistances acquises).  

Selon l"instiut Pasteur, "si l'acquisition de la résistance par mutation est un phénomène rare, de l'ordre d'une bactérie sur cent millions, les gènes de résistance peuvent s'échanger entre bactérie à très haute fréquence, jusqu'à une bactérie sur 100".

Sources : 

https://planet-vie.ens.fr/thematiques/microbiologie/bacteriologie/la-resistance-aux-antibiotiques

https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/resistance-antibiotiques

https://www.pasteur.fr/fr/centre-medical/fiches-maladies/resistance-aux-antibiotiques

En résumé, mutations et transferts horizontaux permettent soit l'acquisition d'un nouvel allèle d'un gène présent dans la bactérie, allèle qui confère la résistance (par mutation ou transfert horizontal), soit l'acquisition par transfert horizontal d'un nouveau gène jusque là absent du génome de la bactérie. 

Logiciel Edu'modèles (module algorithmique (multi-agents)) et sa fiche technique 

Inspiré de NetDiodyn, le logiciel Edu'Modeles est, comme ce dernier, un outil de modélisation muti-agents. Les entités ("agents") sont plongées dans un envrionnement et interagissent selon des équations ("règles") définies par l'utilisateur. L'interface du logiciel est intuitive et sa version hors-ligne ne nécessite aucune installation.

  • Déroulement de l'activité

1. L'exploitation des bases de données pour retracer la progression de l'antibiorésistance

Le site de l'ECDC donne accès aux données sur l'antibiorésistance. La page d'accueil propose un outil d'interaction avec les données, où l'on peut choisir la thématique d'intérêt (health topic) et préciser la requête :

 

 

Dans notre cas, le paramétrage de la requête sera le suivant :

 

Un fois la requête lancée, et en cliquant sur "France" dans la liste des pays, on obtient ce graphique : 

Le graphique permet d'observer une nette augmentation du taux de bactéries E.coli résistantes aux céphalosporimes de 3ème génération entre 2002 et 2016, suivie d'une légère diminution amorcée à partir de 2016. 

Pour rechercher une corrélation entre cette augmentation et celle de la consommation d'antibiotiques, il est possible d'utiliser :

- les données cartographiques (données géocodées) du site Géodes, en adoptant le raisonnement suivant : si la progression de l'antibiorésistance est une conséquence de la progression de la consommation d'antibiotiques, les régions les plus consommatrices d'antibiotiques doivent être celles où l'antibiorésistance est la plus importante.

Voici un exemple de données géocodées obtenues pour l'année 2019 : 

Paramétrage de la requête :

Choix d'un indicateur

Cliquer sur "par pathologie" puis "par déterminant" :

Choix de la pathologie  
Choix du déterminant 

Résultats de la requête : 


- ce graphique extrait d'une page du site Santé Publique France  :

Sur le site Santé publique France, le graphique est accompagné de ce commentaire : "Ainsi depuis 2016, alors que la consommation globale d’antibiotiques marque une diminution, la résistance aux céphalosporines de 3e génération chez E. coli amorce une diminution après 10 ans d’augmentation constante."

Cette première partie aura donc permis de montrer la corrélation entre la progression de l'antibiorésistance de la bactérie Escherichia coli aux céphaloporines de 3ème génération et l'augmentation de la consommation de cet antibiotique. Il reste à construire le modèle numérique rendant compte de cette corrélation. Le modèle numérique cherchera à tester le lien de causalité entre consommation d'antibiotique et progression de l'antibiorésistance, en incluant des comportements évolutifs.

 La construction d'un modèle numérique pour expliquer la progression de l'antibiorésistance

ENCART : De l'intérêt des modèles pour tester des hypothèses de causalité dans le cas où des corrélations sont observées 

Corrélation ne signifie pas causalité. On pourrait imaginer des expériences de laboratoire pour tester l'hypothèse de causalité, en faisant varier la consommation d'antibiotiques et en analysant les conséquences en terme de fréquence des résistances par exemple. Ici, la simulation numérique permet de remplacer ces expériences qui sont très complexes (voire impossible) à mettre en œuvre.

La démarche scientifique sous-jacente à cette activité est donc représentative de ce qu'on met en place en recherche au laboratoire : on teste, à l'aide du modèle numérique, si des mécanismes dont on fait l'hypothèse peuvent expliquer les observations. 

Pour modéliser la progresssion de l'antibiorésistance dans une population avec le logiciel Edu'modèles, il s'agit de :

- déclarer des agents : les bactérie sensibles (que nous noterons bactéries S), les bactéries résistantes (que nous noterons bactéries R) et l'antibiotique ;

- déclarer des règles : la survenue de mutations, le transfert horizontal de gènes, le transfert vertical par le biais des divisions bactériennes ainsi que l'action de l'antibiotique sur les bactéries.

Pour donner du sens à cette activité, il est préférable que le modèle soit construit par les élèves. Les seules indications à donner pourraient concerner les demi-vies des agents et les probabilltés de réalisation des règles, ceci pour ne pas engorger l'environnement avec de trop nombreux agents.

Voici un exemple de résumé de modèle, avec quelques justifications :

Les agents à déclarer :

Les règles à déclarer :

Télécharger le modèle ainsi conçu : modèle antibioresistance

À noter qu'il serait pertinent, lors de la construction du modèle par les élèves, de leur permettre d'ajouter des mutations / transferts à effet neutre ou délétères (par exemple ici une mutation de R vers S), pour ne pas laisser penser que les mutations et les transferts sont en eux-mêmes "dirigés" vers l'acquisition d'un avantage évolutif. Cela permettrait en outre de mieux appuyer l'idée que seules les variations génétiques avantageuses sont sélectionnées, les autres étant soumises à la dérive ou contre-sélectionnées. 

Télécharger le modèle comportant l'ajout d'une mutation de R vers S

 

3. Le test du modèle 

En partant d'une population initiale faite de 150 bactéries sensibles et seulement 5 bactéries résistantes (= on modélise la situation qui régnait avant l'utisation des céphalosporines de 3ème génération : un faible taux de bactéries résistantes à cet antibiotique), on lance une simulation d'une durée de 2000 tours (unités arbitraires) au cours de laquelle l'antibiotique est diffusé jusqu'à t=1100 tours. À partir de t= 1100 tours, on cesse l'application de l'antibiotique. On espère de cette manière simuler l'augmentation de la consommation d'antibiotiques jusqu'en 2016 puis la diminution de la consommation d'antibiotiques observée depuis 2016.

Le  graphique ci-dessous donne le résultat de la simulation :

Comme les données réelles sont exprimées en taux (et non en nombre) de bactéries résistantes, il est très intéressant d'exporter les données du graphique au format cvs (le logiciel Edu'modèles offre cette possibilité) et de les traiter avec un tableur-grapheur. Il s'agit alors de calculer avec la fonction tableur les pourcentages de bactéries résistantes puis de représenter avec la fonction grapheur la variation de ce taux en fonction du temps. Après ces opérations, on obtient le graphique suivant : 

Voir un fichier de données exportées avec intégration de la formule de calcul du taux de bactéries résistantes : calcul_taux_résistance

Pour rappel, les taux réels, obtenus auprès du site de l'ECDC, sont exprimés dans ce graphique : 

Que dire ? Toutes proportions gardées, notre modèle prédit des variations du taux de bactéries résistantes qui sont assez semblables aux variations effectivement observées entre 2002 et 2019. Cela amène à penser que les règles définies dans le modèle pourraint être les mécanismes en jeu dans la nature. 

Autrement dit, dans un environnement où l'antibiotique est utilisé, les bactéries sensibles survivent moins bien que les bactéries résistantes, tandis que celles résistantes sont sélectionnées, survivent, se divisent (transmission verticale des gènes impliqués dans la résistance) et échangent du matériel génétique avec d'autres bactéries (transmission horizontate des gènes impliqués dans la résistance). En somme, pour expliquer la progression de l'antibiorésistance, on prend en compte l'avantage compétitif des bactéries résistantes dans un milieu contenant l'antibiotique. Comme le soulignent les préconisations du programme (colonne "capacités"), on applique ici un raisonnement évolutionniste en matière médicale.

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