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Traitement et recherche

La maladie d'Alzheimer est une maladie inguérissable à ce jour. Cependant certains médicaments permettent de stabiliser l'état du patient pour retarder la dépendance aux stades légers et modérés (inhibiteurs d'acétylcholinestérase). Aux stades plus évolués (modérés à sévères), lorsque le patient est très dépendant, l'objectif principal est le confort et la qualité de vie du malade.

 

Les objectifs thérapeutiques et de prise en charge ne sont pas les mêmes selon le stade de la maladie et doivent être régulièrement redéfinis:

- Aux stades légers et modérés (score au MMSE compris entre 10 et 26 inclus), l’objectif est, sinon d’améliorer, de stabiliser l’état du patient pour retarder la dépendance. Les inhibiteurs d’acétylcholinestérase sont alors indiqués, ils évitent (ou diminuent) la destruction de l'acéthylcholine qui est impliquée dans la mémoire.

Ces médicaments stimulent donc les processus impliqués dans l'attention et la mémoire.

- Aux stades plus évolués (score au MMSEcompris entre 19 et 3 inclus) lorsque le patient est très dépendant,l’objectif principal est le confort et la qualité de vie du malade.Les inhibiteurs d'acéthylcholinestérase sont encore utilisés (2/3 des personnes), en cas d'intolérance d'autres substances peuvent être utilisées (éventuellement).

A tous les stades, il faut traiter toute hypertension artérielle qui est un facteur de risque majeurs d'accidents vasculaires cérébraux.

Aujourd’hui en France, seulement 30 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer sont traités.  Ces deux types de traitement pharmacologique (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et la mémantine) ont montré d’après plusieurs études un bénéfice modeste sur le fonctionnement global, les performances cognitives,ainsi qu’une faible efficacité sur les symptômes neuropsychiatriques associés.

La question de savoir s’ils retardent l’évolution vers une situation plus péjorative reste débattue.
 

En complément du traitement pharmacologique, les approches non médicamenteuses proposées aux patients atteints de maladie d’Alzheimer sont multiples mais très hétérogène en France:

 

Ces techniques ont pour objectif d’optimiser la prise en charge du malade en ciblant l’amélioration de différents aspects de la maladie :

- le fonctionnement cognitif,
- les troubles du comportement,
- l’autonomie,
- le bien-être.


Le but est de "stimuler les facultés de réserves des neurones non encore atteints afin qu'ils compensent les lésions déjà présentes".


Cependant, ces traitements doivent bénéficier d’une évaluation méthodologiquement correcte, avec un suivi suffisamment long et des critères de jugement adaptés aux objectifs de la prise en charge. À défaut, et dans cette attente, le groupe d’experts ne peut recommander en premier lieu que les approches ayant un fondement rationnel, comme par exemple les techniques de stimulation ou réhabilitation cognitive  (exercices de mémoire, carnet de mémoire, pilulier, boîtes de différentes couleurs correspondantes au contenu, simplification du mobilier, exercices d'orientation....)et la thérapie par réminiscence ( rappel vocal ou silencieux d'événements passés de la vie d'un patient dément, individuellement ou en groupe : les patients sont invités à parler de leur vie antérieure avec un soutien matériel : photos, musique, vidéos... au moins une fois par semaine).

Pour les patients ambulatoires aux stades légers à modérés de la maladie, il est préconisé l’évaluation de leurs capacités cognitives conservées afin de permettre auprès de ces patients un travail de renforcement cognitif ciblé sur les capacités disponibles (plutôt que sur les capacités déficitaires) et les aider à développer des stratégies de compensation de leurs difficultés dans les activités quotidiennes.

Ces stratégies de prise en charge non médicamenteuse nécessitent néanmoins de faire appel à des professionnels spécifiquement formés à la maladie d’Alzheimer, ayant des compétences diverses en neuropsychologie, orthophonie, psychomotricité, ergothérapie…, et relayés par un accompagnant en fonction des besoins du patient.

 

Les essais thérapeutiques concernant la maladie d’rsquo;Alzheimer sont très difficiles:

Les essais thérapeutiques concernant la maladie d’Alzheimer sont très difficiles car, explique l’éditorialiste de l’American Journal of Psychiatry « les décisions du praticien sont influencées non seulement par ses propres observations mais aussi par ses attentes et celles des proches s’occupant du patient ».

Concrètement, ces essais sont souvent interrompus en phase 1, trop tôt, pour une raison « psychologique ». En effet, la phase 1 comportant l’éventualité d’un placebo, on lui préfère tacitement la prescription d’une molécule éventuellement active, car la certitude d’efficacité nulle du placebo semble inacceptable au regard d’une action médicamenteuse, même minime.

Les progrès réels sont jugés trop modestes à l’aune des difficultés rencontrées par les familles devant trop souvent affronter seules la déchéance d’un proche au quotidien, sans le soutien d’équipes spécialisées en raison du coût trop élevé d’une prise en charge institutionnelle. De ce fait, les améliorations subtiles enregistrées par les essais cliniques risquent de paraître trop ternes, en comparaison des besoins du patient et des attentes de l’entourage.
La conclusion de l’auteur résume le défi que constitue la maladie d’Alzheimer : « familles et soignants œuvrent vraiment de façon héroïque, avec le peu de moyens que la pharmacologie leur offre à ce jour ».

 

Les pistes de recherche:

* Enrayer les plaques amyloïdes:

Une des pistes de recherche est d'enrayer la formation des plaques amyloïdes. Par exemple en utilisant un inhibiteur de l’enzyme sécrétase,  active chez le malade, pour empêcher la formation de ces plaques, ou encore en créant un vaccin pour détruire les plaques amyloïdes déjà en place.

« Les plaques amyloïdes Aß qui s’accumulent autour des neurones seraient le neurotoxique qui tue les neurones », dit le Dr Delacourte. Beaucoup de ses pairs partagent cet avis puisque, actuellement, 99 % des travaux de recherche sur les causes de la maladie d’Alzheimer visent les peptides Aß.

 En laboratoire, on a créé une souris transgénique  présentant une surstimulation du peptide Aß  ce qui fait apparaître précocement les symptômes de la maladie chez les souris affectées (plaques amyloïdes).  On a vacciné les souris contre ce peptide Aß, certaines à six mois d’âge, avant l’apparition des    symptômes de la maladie d’Alzheimer, d’autres à  11 mois, après l’apparition de plaques amyloïdes et  des symptômes de la maladie. La vaccination des  souris à l’âge de six mois a prévenu l’apparition de  plaques amyloïdes. Les traitements des animaux  plus vieux a réduit la progression et l’étendue des symptômes de la maladie d’Alzheimer. On a donc soulevé la possibilité que la vaccination avec  l’amyloïde bêta pourrait être une façon efficace de prévenir la maladie d’Alzheimer.


  Il y a un mais!


Les humains ne sont pas des souris transgéniques, et il est dangereux de sauter aux conclusions : ce  qui fonctionne chez la souris peut être totalement   inefficace chez l’homme.

Tout comme chez la  souris, on retrouve le peptide Abeta42 dans le cerveau des patients souffrant d’Alzheimer.   Cependant, s’il reflète clairement un dysfonctionnement cérébral, on n’est absolument pas certain que la présence de ce peptide soit la cause de la maladie, il pourrait simplement en être un marqueur précoce.  S’il est neurotoxique chez l’homme, sa toxicité serait théoriquement maximale lorsqu’il se trouve encore  intracellulaire, là où l’action du système immunitaire  ou de molécules extérieures ne peut avoir lieu.

Il n’y a aucune relation chez l’homme entre la concentration du peptide Abeta42 et la dégénérescence cellulaire. Par exemple, alors que c’est le cortex occipital qui semble produire le plus d’amyloïde, c’est pourtant le dernier à présenter des signes de dégénérescence.

Ce vaccin a été testé à Bordeaux et a déclenché des encéphalites, les essais ont donc été arrêtés pour l'instant (2008).

*diminuer la protéine tau phosphorylée:

Cela pourrait être réalisée en inhibant la gamma sécrétase (qui lui permet de se phosphorylé) ou en activant l'alpha sécrétase (qui diminue la produciton de la protéine tau phosphorylée).

*essai pour transformer des cellules gliales en neurones:
Des facteurs de croissance (facteurs neurotrophiques) sont à l'essai pour transformer des cellules gliales en neurones, cependant actuellement les recherches sont en cours et il n'y a pas de résultats.

 

  * Le THC en médecine... aussi pour  l’Alzheimer?

On sait que le D9-tétrahydrocannabinol (THC)   est un antinauséeux très efficace pour certains   patients en traitement de chimiothérapie chez qui les  médicaments traditionnels ne fonctionnent pas. Les  cannabinoïdes synthétiques ont aussi montré leur efficacité dans le traitement de la douleur chez les patients souffrant de sclérose en plaques et pour  réduire la pression intraoculaire du glaucome.  Cependant, le cannabis est aussi reconnu pour affecter la mémoire à court terme, diminuer les habiletés cognitives et entraîner fréquemment un état dépressif ou anxieux à long terme. Il semble donc y avoir une contradiction assez majeure ici! 

  Quelques récentes études ont pourtant démontré que  le THC inhibe de façon efficace l’acétylcholinestérase et prévient l’aggrégation de  peptides bêta-amyloïdes (Aß, le marqueur de la maladie    d’Alzheimer). Dans le modèle animal, le THC  s’est même avéré être un inhibiteur de la formation des plaques amyloïdes passablement supérieur à la médication traditionnelle. Cette efficacité remarquable dans les modèles animaux (souris transgéniques), suggère que le THC pourrait être utilisé pour ralentir la progression ou même faire disparaître des plaques amyloïdes.

 

* conclusion: 

   Le modèle de souris transgénique démontrant l’efficacité du vaccin et du THC est imparfait pour trois raisons :
    • Il ne produit pas l’autre lésion caractéristique de  la maladie d’Alzheimer, soit la dégénérescence  neurofibrillaire;

    • Les plaques amyloïdes des souris transgéniques sont des plaques solubles, tandis que celles du cerveau humain sont insolubles;

  • Ces souris ont une surexpression de la protéine  APP qui n’est pas physiologique; les souris transgéniques   présentent certainement une pathologie amyloïde qui peut être guérie par vaccination ou  par l’utilisation de THC, mais cette pathologie  n’est pas la maladie d’Alzheimer.

En ce qui concerne la vaccination, les essais humains de phase IIb ont dû être interrompus en raison de problèmes d’encéphalite. Les essais humains avec le  THC sont à venir… Il est donc encore un peu tôt  pour recommander à nos patients âgés de fumer un « joint » ou de consommer des cannabinoïdes synthétiques pour prévenir ou traiter la maladie d’Alzheimer. Quant à la vaccination, elle n’est clairement   pas encore mise au point. C’est une histoire à suivre!



 
* De la testostérone pour contrer la maladie d’Alzheimer?
Une récente étude américaine laisse entrevoir la possibilité de prévenir et de traiter la maladie d’Alzheimer par une thérapie à base de testostérone. L'introduction de testostérone chez des souris mâles a en effet ralenti l'apparition des plaques amyloïdes.

La testostérone permettrait de prévenir ou de ralentir le développement de la maladie d'Alzheimer. C'est en tout cas ce qu'induit une étude américaine publiée récemment dans The Journal of Neuroscience. Comment les chercheurs de la Davis School of Gerontology de l'Université du Sud de la Californie s'y sont-ils pris pour réaliser une telle découverte? Ils ont utilisé des souris mâles dotées de gènes les rendant vulnérables à la maladie. Ils ont alors enlevé les glandes sexuelles (appelées gonades) à certaines d'entre elles. Conséquence, ces souris ne pouvaient plus produire de testostérone, l'hormone sexuelle mâle par excellence même si elle est aussi présente en plus faibles quantités chez les femelles. En parallèle, les scientifiques ont laissé d'autres souris intactes.

Lors d'un test, les souris non productrices de testostérone se sont montrées beaucoup moins performantes pour trouver la sortie d'un labyrinthe. Mais, surtout, elles ont développé plus de plaques amyloïdes au cerveau que les souris laissées intactes.

Dans un deuxième temps, ils ont injecté de la testostérone sous la peau des souris qui ne pouvaient plus en fabriquer. Et là, ils ont constaté une diminution de leurs problèmes comportementaux mais aussi un ralentissement de l'accumulation des plaques amyloïdes. "Ces résultats sont enthousiasmants car ils nous indiquent que nous sommes sur une piste qui mérite d’être poursuivie", explique le Pr Pike.
Reste à l'étudier chez l’homme.
Cependant,  l'équipe du Pr Pike n'a pas essayé d'administrer de la testostérone aux souris femelles ou aux souris mâles dont le niveau de testostérone était normal. Ils ignorent donc les effets de l'expérience dans ce cadre. Par ailleurs, il est encore bien trop tôt pour que des médecins recommandent à des patients Alzheimer une thérapie à base de testostérone car il reste bien évidemment à étudier les effets à long terme de cette thérapie chez l’homme: la prochaine étape selon ces chercheurs!



SOURCE:

Rosario, E. The Journahttp://www.info-alzheimer.be/newsdetail.asp?newsid=73&lg=l of Neuroscience, Dec. 20, 2006; vol 26: pp 13384-13389.

le clinicien février 2008 15, 14

Le point sur la maladie d'Alzheimerhttp://www.stacommunications.com/journals/leclinicien/2008/02-Fevrier%202008/014-Defi%20Diagnostic.pdf

Schultz SK : Atypical antipsychotic medications in Alzheimer’s disease : effectiveness versus expectations. Am J Psychiatry juillet 2008 ; 165 (7) : 793-795.
http://www.jim.fr/e-docs/00/01/8E/95/document_actu_med.phtml (Dr Alain Cohen)

synthèse sur la maladie d'Alzheimer de l'INSERM

recherche et santé n°105
http://www.minerva-ebm.be/fr/author_articles.asp?author=Roland%20M.&id=611