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H5N1: un virus grippal

Organisation et pathogénicité des virus influenza aviaires.

 

Les quintes de toux, le nez qui coule, un état fiévreux, la grippe n'épargne personne de l'Asie à l'Europe, en passant par les pôles, elle terrasse les plus costaux d'entre nous. A l'origine de la grippe un virus et ses protéines. A lui seul ce virus est responsable de trois épidémies mondiales au cours du XXème siècle. Les victimes se sont comptées par millions. Pourquoi quelques cas de contaminations humaines par le virus du poulet sont-ils si inquiétants?

1) Des pandémies dues aux virus grippaux

  • Les pandémies depuis le XIXème siècle:

- 1889: virus H2N2
- 1900: virus H3N8

  • Les pandémies du XXème siècle:

- 1918-1919: la grippe espagnole (première pandémie) causée par un virus H1N1 responsable de 40 millions de morts.
- 1957: grippe asiatique (deuxième pandémie) causée par un virus H2N2 responsable de 3 millions de morts
- 1968: grippe de HongKong (troisième pandémie) causée par un virus H3N2 responsable de 2 millions de morts.
Actuellement le virus H1N1 qui avait sévi en 1947 est réapparu en 77, il cohabite dans le monde avec le virus H3N2 depuis 1969.
Pour chaque pandémie un nouveau virus chasse le précédent.

2) Les virus grippaux

  • nomenclature des virus grippaux

Les virus grippaux viennent du monde animal, l'homme est pour eux un hôte de choix qui leur offre par son mode de vie une expansion optimale. Chez l'homme trois types viraux A, B et C sont responsables des grippes , les virus de type A sont les plus pathogènes. Les virus de type A appartiennent au genre Influenzavirus.

De nombreuses souches ont été identifiées dans diverses espèces animales et chez l'homme. Afin de désigner les différentes souches de façon universelle une nomenclature a été adoptée. Les souches sont classées suivant le type du virus  A, B ou C, puis l'espèce animale d'origine si ce n'est pas l'homme, le lieu où le virus a été identifié pour la première fois, le numéro de la souche et l'année d'isolement, puis le sous- type.

Exemple: les agents de la grippe aviaire H5N1 qui circulent depuis 1997 dérivent de la souche A/Goose/Guandong/1/1996 (H5N1)

- A type antigénique du virus

- Goose (animal, oie)

- Guandong lieu disolement de la souche

- 1/1996 numéro de la souche et année d'isolement

- H5N1 sous-type ( sérotype Ha et Na)

Parmi les virus aviaires responsables d'infections humaines, la plupart du temps modérées, on trouve les sous-types H5N1, H7N3, H7N7 et H9N2. Seul le virus H5N1 est responsable de décès humains. Le virus H5N1 appartient à la famille des orthomyxoviridés, du genre Influenzavirus, espèce de type A et sous type H5N1.

  • les glycoprotéines de surface

En microscopie électronique les virus grippaux présentent une forme sphérique de diamètre de 80 à 100 nanomètres. L'enveloppe virale dérive de la membrane plasmique de la cellule hôte infectée par le virus, elle est de nature lipidique. On parle de virus enveloppé. Dans l'enveloppe virale sont enchassées différentes protéines:

- l'hémaglutinine (Ha), cette glycoprotéine externe est une structure antigénique qui induit chez l'hôte infecté la production d'anticorps.

- la neuraminidase (Na), seconde glycoprotéine externe

- les protéines de matrice M1 et M2 forment la capside. La protéine M1 très abondante tapisse la surface interne de l'enveloppe virale et assure la rigidité de la capside en créant des liaisons avec la partie intracellulaire des glycoprotéines Ha et Na avec les protéines internes. La protéine M2 se tétramérise et forme un canal transmembranaire appelé canal à protons nécessaire à la pénétration du génome viral dans la cellule hôte.

 Il existe 16 formes d'hémaglutinine (H1 à H16) et 9 de neuraminidases (N1 à N9), c'est l'association d'une hémagglutinine et d'une neuraminidase qui forme le sous-type H5N1 ou H3N2 etc... Seize sous-types viraux ( dont H5 et H7 considérés comme hautement pathogènes) ont été identifiés chez les oiseaux. Les mammifères (homme, cheval et porc notamment) ne sont sensibles qu'à certains sérotypes: H1, H2, H3 et N1, N2 pour l'homme. Différents hôtes constituent le réservoir principal des différents sous-types.

image virus ARN et protéines

Les protéines M1 ont représentées par les cercles ovoïdes de la capside, l'hémaglutinine HA par les protéines de surface en orange
La neuraminidase est représentée par les protéines de surface en bleu, le complexe NP de la polymérase est formé des trois sous-unitésPB1,PB2 et PA, il est associé aux segments d'ARN.

D'après Horimoto et Al, Nature Reviews Microbiology 2005

 

  • Le génome viral des virus de type A

A l'intérieur de l'enveloppe, le génome viral est intimement lié à la capside, on parle de nucléocapside.

A l'intérieur de la capside on trouve 8 segments d'ARN simple brin représentant le génome viral constitué de 13600 nucléotides. Chaque segment d'ARN correspond à un gène qui code pour une ou deux protéines. Les gènes sont ainsi indépendants les uns des autres puisqu'ils sont situés sur des segments différents. Chaque segment d'ARN est associé au complexe NP (nucléoprotéine) de la polymérase. L' ARN polymérase, enzyme nécessaire à la multiplication du génome viral,  reconnait des zones particulières dites promotrices de l'ARN.

  


ARN génomique Gènes portés par les segments et leurs rôles
segment 1 PB2: calatyser la synthèse de nouveaux ARN
segment 2 PB1: reconnaissance et liaison de la coiffe des ARNm cellulaires hôtes
segment 3 PA: transcription, réplication
segment 4 HA: code l'hemagglutinine HA
segment 5 NP: code le complex NP
segment 6 NA: code la neuraminidase
segment 7 M1 et M2: code deux protéines M1 et M2 grâce à un mécanisme dit d' épissage
segment 8 NS1 et NS2: code deux protéines NS1 et NS2 grâce à un mécanisme dit d' épissage


Les 8 segments d'ARN codent pour les 10 protéines virales nécessaires au cycle de multiplication des virus.

3) Le H5N1, candidat responsable d'une nouvelle pandémie 

  • Les rôles majeurs de H5 et N1 dans la virulence du virus de la grippe aviaire

L'hémagglutinine H5 et la reconnaissance du virus par les cellules hôtes
L'importance de l'hémagglutinine va au-delà de la réponse du système immunitaire, elle est reconnue comme un antigène, mais elle agit surtout comme une clé pour que le virus pénètre dans la cellule hôte.
Les cellules humaines présentent un récepteur potentiel pour le virus H5N1 via la protéine Ha, ce récepteur est l'acide N-acétylneuraminique (acide sialique) attaché à un galactose. Selon la liaison de l'acide sialique (NeuAc) au galactose il y aura reconnaissance ou non du virus.
Les systèmes respiratoires et intestinaux des oiseaux présentent la liaison NeuAc-alpha-(2,3)-Gal.

Le système respiratoire humain présente deux types de liaisons:

    - la liaison NeuAc-alpha (2,3) se trouve essentiellement au niveau des voies respiratoires inférieures (sur les cellules ciliées des cellules épithéliales des bronchioles)

    - la liaison NeuAc-alpha-(2,6) se situe au niveau des voies respiratoires supérieures ( au niveau des cellules non ciliées du nez, de la trachée et du larynx).

Cette restriction peut contribuer à l'inefficacité de la transmission inter-humaine, le virus n'est pas capable de reconnaître les récepteurs des cellules des voies respiratoires supérieures. Il faut une véritable pénétration des virus H5N1 dans les voies respiratoires inférieures pour qu'une infection se déclenche.
Le porc possède les deux types de liaisons sur chaque cellule du tractus respiratoire, c'est pourquoi on pense qu'il peut être un foyer important de réassortiments et de recombinaisons, il peut en effet être co-infecté par des virus aviaires et humains.
Il est de plus important de noter que la bascule d'une liaison avec un acide sialique alpha-(2-3) vers une liaison alpha-(2-6) ne nécessite que la modification de quelques acides aminés au niveau du site de liaison de la protéine H5.
L'homme n'est protégé d'une contamination directe que par une séquence d'acides aminés précise sur ce site de liaison.

La neuraminidase

Après leur cycle de multiplication, les virus bourgeonnent à la surface de la cellule hôte. Ils ne se détachent de la cellule hôte que grâce à la neuraminidase. Celle-ci rompt la liaison entre la sous-unité HA1 de l'hémaglutinine virale et les molécules d'acide sialique de la cellule hôte, permettant ainsi la libération des virions. Cette glycoprotéine virale est ainsi indispensable à la propagation du virus. Une fois libérées, les particules virales diffusent dans la couche de mucus présente sur la surface des cellules et vont infecter d'autres cellules de l'appareil respiratoire.

  • Le risque d'une pandémie

Pourquoi redouter une pandémie alors que la très grande majorité des cas avérés ne l'est que chez des personnes qui étaient en contact direct avec des volailles infectées?

Le développement des élevages de volailles augmente parallèlement à la démographie humaine, il y a ainsi multiplication du risque de propagation et d'infection chez les oiseaux élevés et sauvages. Les contacts homme-animal par là même croissent.

Le virus H5N1 comme tous les virus grippaux de type A a une grande capacité à muter. Plusieurs processus possibles permettent aux chercheurs de penser que nous ne sommes pas à l'abris d'une nouvelle pandémie comme celle de la grippe espagnole de 1918.