Programme de Terminale S applicable à la rentrée 2002 Enseignement de spécialité Thème 2 : Des débuts de la génétique aux enjeux actuels des biotechnologies Un enjeu pour l'avenir : la thérapie génique somatique

Remarque : pour une utilisation dans le cadre des programmes de Première, on peut se limiter au premier point : Rechercher à quoi est dû le phénotype macroscopique (ou clinique) d'un individu atteint du DICS-X

1. Rechercher à quoi est dû le phénotype macroscopique (ou clinique) d'un individu atteint du DICS-X ;
2. Envisager la (ou les) technique(s) permettant de pallier la déficience immunitaire ;
3. Comprendre les techniques utilisées dans la mise en oeuvre de la thérapie génique somatique ;
4. Discuter des effets de la thérapie génique dans un cas de DICS-X familial ;
5. Expliquer ce premier succès de thérapie génique somatique dans l'espèce humaine.

a - Travail sur documents 
 

Ressources	Activités
Texte : données cliniques du DICS-X.  Schéma 1 (63 Ko) : mécanisme physiopathologique résultant d'un déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (DICS-X).  Schéma 2 (90 Ko) : modèles de récepteurs de cytokines intégrant la sous-unité commune gamma-c (gc).	Préciser les différents niveaux d'analyse des phénotypes DICS-X et non DICS-X. Caractériser chacun des niveaux d'étude chez un individu sain et chez un individu malade.

Conclusion : tableau résumant les caractéristiques des phénotypes clinique, cellulaire et moléculaire chez des individus sain et malade. 

b - Travail avec les séquences
 

Ressources

Activités

Séquences (à télécharger) :  - Chaîne protéique gamma-c des récepteurs des interleukines 2, 4, 7, 9 et 15 d'un individu sain. - Allèles gamma-c, gamma-c1, gamma-c2 et  gamma-c3.       Schéma bilan : reconstitution des étapes conduisant du gène aux phénotypes sain (non DICS-X) et malade (DICS-X).

Avec le logiciel Anagène : comparer les séquences protéiques, et relier les différences observées au phénotype clinique. Résultats[1] comparer les séquences nucléiques de gamma-c et de gamma-c3, et relier les différences observées aux différences constatées lors de la comparaison des séquences protéiques ; comparer les séquences des allèles gamma-c1 et gamma-c2 à l'allèle gamma-c et raisonner sur le fait que ces trois allèles codent pour une protéine gamma-c fonctionnelle. Résultats[2]

Conclusions :

• Le génotype détermine le phénotype moléculaire, responsable du phénotype clinique
• Les effets des mutations sur le phénotype moléculaire et clinique sont variables, et plusieurs allèles peuvent coder pour une protéine fonctionnelle (donc un même phénotype clinique peut correspondre à plusieurs génotypes)

Conclusion : en l'absence de donneur compatible et connaissant à quoi est dû le phénotype clinique d'un enfant atteint de DICS-X, il faut envisager un traitement permettant de remplacer le gène défectueux en cause, par thérapie génique, afin d'obtenir la guérison.

Si les cellules souches hématopoïétiques intègrent dans leur génome le gène thérapeutique ("gène-médicament") alors ces cellules devraient :

- présenter un avantage de survie sur les cellules non modifiées génétiquement ;
- pouvoir reconstituer un stock de lymphocytes T et de cellules NK.

Conclusions :

• Le transfert de gène opéré lors de la thérapie génique somatique ex-vivo explique l'apparition de nouveaux lymphocytes T et de nouvelles cellules NK dans le sang des enfants traités. Seule la lignée des cellules traitées porte le "gène-médicament".
• Après vaccination par l'anatoxine diphtérique, tétanique et les virus de la polio, les enfants ont développé une réponse immunitaire normale. Les nouveaux lymphocytes sont capables de répondre à un agent viral ou bactérien.

Expliquer ce premier succès de thérapie génique somatique dans l'espèce humaine
 

Ressources	Activités
Texte : (3 Ko) extrait d'une interview du généticien David Klatzmann, interrogé, lors d'une conférence de presse, au sujet de ce premier succès de thérapie génique somatique.	Travail sur texte documentaire.

Conclusion :

Ce premier succès de thérapie génique somatique s'explique par le fait que contrairement aux autres cas traités par le même procédé, les cellules déficientes des malades ne sont pas anormales mais seulement bloquées à un stade de leur développement. Une fois modifiées par transfert du gène thérapeutique gamma-c, les cellules sont capables de mener leur développement à son terme et de donner des lymphocytes T et des cellules NK fonctionnelles.

La grande capacité de division des cellules ainsi "réparées" permet de remplacer totalement les cellules déficientes et ainsi reconstituer un stock de lymphocytes T et cellules NK capables de répondre à un agent viral ou bactérien, c'est à dire développer une réponse immunitaire normale.