Les hématies sont normalement discoïdes ; celles qui contiennent l'hémoglobine S s'incurvent, se déforment en forme de faucille ébréchée, lorsqu'elles sont désoxygénées. Dans un premier temps cette déformation entraîne le blocage des capillaires, ce qui entraîne des ischémies locales, pouvant être très grave, avec des crises vaso-occlusives particulièrement douloureuses dans les muscles et des risques de complications organiques graves (squelette, rate, tube digestif, cerveau).

Autrefois 80% des homozygotes (HBS//HBS) mouraient avant l'âge de la reproduction. Aujourd'hui, grâce au dépistage précoce, à la prévention des infections (vaccination, antibiothérapie systématique), à la prévention de la déshydratation et de tout autre cause pouvant la provoquer, la maladie reste sérieuse et invalidante mais l'espérance de vie s'est considérablement normalisée.