D'après Thierry Soussi - Institut Curie, Unité de génotoxicologie

Il est possible d'étudier l'étiologie moléculaire de certains cancers en analysant les profils des mutations du gène p53 dans les tumeurs humaines. 

Peut-on  parler de polymorphisme du gène p53?

En génétique, le terme de polymorphisme s'utilise uniquement dans les cas de variations qui sont trouvées chez les personnes mormales. Ils font état de varaitions génétiques individuelles dans ce type de population. Aussi, on peut dire que le gène p53 ne contient qu'un seul polymoprphisme : il se définit au niveau du codon 72. Dans la population normale, ce codon peut-être soit une arginine, soit une proline. Il existe donc 3 types de génotypes dans la population : les personnes qui sont homozygotes ayant un codon Arg sur chacun des deux allèles ou ayant un codon Pro sur chacun des deux allèles et les personnes qui sont hétérozygotes avec un codon Arg sur un allèle et un codon Pro sur le second allèle.

Les variations constatées au niveau du gène p53 ne caractérisent un phénomène de polymorphisme : elles sont le résultat d'un gène extrêmement  fragile, susceptible aux altérations ce qui explique pourquoi plus de 300 codons sur les 393 peuvent être modifiés durant la transformation cancéreuse.

Le gène est altéré dans plus de 50% des cancers : 

90% des mutations sont regroupées dans la région centrale de la p53 : cette région participe à l'interaction p53-ADN.

6 codons correspondent à 30% des mutations : codons 175, 245, 248, 249, 273 et 282.

dans les hépatocarcinomes, plus de 80% des mutations sont regroupées au niveau du codon 249.

L'analyse de toutes les mutations ponctuelles qui modifient le gène p53 montre que : 

51% sont des transitions G:C ->A:T 

et 59% d'entre elles sont situées au niveau d'un nucléotide CpG.

les cinq codons les plus fréquemment impliqués dans les cancers (codons 175, 245, 248, 273 et 282) contiennent de tels dinucléotides ;

30% des mutations sont compatibles avec un phénomène de déamination sauf les mutations associées au tabagisme.

Permet de comprendre la structure et la fonction de la protéine p53, une protéine suppresseur des tumeurs "gardienne du génome".

Une base de données des mutations du gène p53

Cette base contient 15050 mutations du gène p53 provenant de patients atteints de plusieurs dizaines de types de cancers différents. 

Le tableau donne les caractéristiques de quelques allèles et des polypeptides qui leur correspondent, ainsi que les phénotypes cliniques des homozygotes (la base de données est téléchargeable et peut être utilisée avec le tableur Excel). 
 

	Séquence nucléïque		Polypeptide
Allèles	Nucléotides changés	Codons changés	Acides aminés changés	Type de mutation	Phénotype clinique	Facteurs supposés de l'environnement
p53norm	référence	référence	référence		normal
P53mut7	G19C	GAT7CAT	Asp7His	faux-sens	cancer	soleil
p53mut132	G396C	AAG132AAC	Lys132Asn	faux-sens	cancer des bronches	ex fumeur  antécédente familial
p53mut175a	G524A	CGC175CAC	Arg175His	faux-sens	cancer du colon	fumeur
p53mut175b	C523G	CGC175GGC	Arg175Gly	faux-sens	cancer des bronches	?
p53mut175c	C523A	CGC175AGC	Arg175Ser	faux-sens	cancer des bronches	fumeur
p53mut175d	G524A	CGC175CAC	Arg175His	faux-sens	cancer du colon	?
p53mut175e	G524T	CGC175CTC	Arg175Leu	faux-sens	cancer du colon	?
p53mut175f	C523- G524-	CGC175 del	Arg175	délétion cadre de lecture modifié	cancer des glandes surrénales	?
p53mut245a	G734T	GGC245GTC	Gly245Val	faux-sens	cancer des bronches et de la langue	fumeur amiante
p53mut245b	G733A	GGC245AGC	Gly245Ser	faux-sens	cancer du cou et de la tête	fumeur
p53mut245c	G733T	GGC245TGC	Gly245Cys	faux-sens	cancer du cou et de la tête	fumeur alcool
p53mut248a	G743A	CGG248CAG	Arg248Gln	faux-sens	cancer	?
p53mut248b	G743C	CGG248CCG	Arg248Pro	faux-sens	cancer des reins	ex fumeur
p53mut248c	C742T	CGG248TGG	Arg248Trp	faux-sens	cancer de la tête et du cou
p53mut248d	G743-	CGG248del	Arg248del	délétion cadre de lecture modifié	cancer des bronches	fumeur
p53mut249	G747T	AGG249AGT	Arg249Ser	faux-sens	cancer du foie	aflatoxine Chine
p53mut273a	C817T	CGT273TGT	Arg273Cys	faux-sens	cancer des glandes surrénales	?
p53mut273b	G818A	CGT273CAT	Arg273His	faux-sens	cancer du rectum et de l'anus	?
p53mut273c	C817T	CGT273TGT	Arg273Cys	faux-sens	cancer des os et des articulations	?
p53mut273d	G818C	CGT273CCT	Arg273Pro	faux-sens	cancer du sein	?
p53mut273e	-817T	CGT273Ins	Arg273Ins	Insertion cadre de lecture modifié	cancer du sein	?
p53mut282a	C844T	CGG282TGG	Arg282Trp	faux-sens	cancer des reins	ex-fumeur
p53mut282b	C844T	CGG282TGG	Arg282Trp	faux-sens	cancer de l'oesophage	fumeur thé bouillant

Répartition des points chauds 

Les codons 175, 248 et 273 sont les trois points chauds de mutation retrouvés dans de nombreux cancers. Les points chauds de mutation retrouvés aux codons 157 et 158 sont spécifiques des cancers bronchiques associés au tabagisme. Le point chaud au niveau du codon 249 est spécifique du cancer du foie associé à l'exposition à l'aflatoxine B1 (les hépatocarcinomes constaés dans les pays en développement peut s'expliquer par la consommation d'une nourriture contaminée par le champignon Aspergillus Flavius responsable de l'excrétion de l'Aflatoxine B1).