Plasticité morphofonctionnelle

Plasticité morphofonctionnelle
des motoneurones respiratoires chez la souris

Rédigé par Jean-Pierre Ternaux, Laboratoire de Neurocybernétique cellulaire - CNRS Marseille, d'après les travaux de l'équipe Biologie des Rythmes et du Développement (dirigée par Gérard Hilaire) au sein de la FRE 2109 CNRS - Marseille

Rappels

Au cours de l'acte moteur respiratoire, l'inspiration est liée à la contraction du diaphragme. Ce muscle est innervé par des motoneurones du nerf phrénique localisé dans la partie cervicale de la moelle épinière. Ces motoneurones reçoivent des messages rythmiques des centres inspirateurs pré-moteurs situés dans le bulbe rachidien. Au stade périnatal, la sérotonine ( 5-HT )exerce une modulation complexe sur l'activité du réseau respiratoire. Au niveau bulbaire, elle facilite le rythme respiratoire via des récepteurs 5-HT IA. Au niveau spinal, elle exerce une double action sur les motoneurones phréniques : activation des récepteurs 5-HT IIA, qui facilitent le recrutement des motoneurones et facilitation des récepteurs 5-HT IB qui dépriment la décharge inspiratoire. Les récepteurs 5-HT IIA seraient localisés au niveau somatodendritique des motoneurones phréniques tandis que les récepteurs 5-HT IB seraient présents sur les terminaisons axoniques des neurones respiratoires bulbospinaux où ils exerceraient une modulation présynaptique de la transmission de la commande centrale aux motoneurones.

Au niveau cérébral, la 5-HT est synthétisée à partir du tryptophane circulant (TRP ).Le TRP est hydroxylé en 5 hydroxytryptophane ( 5-HTP ) par une enzyme spécifique, la tryptophane hydroxylase, présente dans les neurones sérotoninergiques. Le 5-HTP est décarboxylé en 5-HT sous l'action des décarboxylases. Dans la terminaison sérotoninergique la 5-HT est dégradée par la monoamine oxydase A ( MAOA )qui produit de l'acide 5-hydroxy indole acétique (5-HIAA). Ce produit de dégradation est éliminé dans les urines via les cellules gliales et la circulation.

Plasticité des motoneurones phréniques

Chez des souris transgéniques présentant une délétion du gène codant pour la MAOA, l'absence d'activité enzymatique MAOA induit des taux cérébraux de 5-HT quatre à dix fois supérieurs à ceux détectés chez la souche normale, pendant la période périnatale. Cet excès de 5-HT perturbe la maturation du réseau respiratoire. Brièvement, le nouveau-né mutant MAOA -/- présente des anomalies de la rythmogénèse respiratoire, de la régulation de l'activité du réseau et de la morphologie des motoneurones phréniques. Dans ces conditions, l'enregistrement électrophysiologique des bouffées respiratoires sur le nerf phrénique de préparations bulbospinales isolées montre, chez la souris MAOA -/-, des variations importantes de l'amplitude et de la fréquence des inspirations par rapport à la souche sauvage dont la rythmicité inspiratoire est tout à fait régulière dans le temps. A l'échelle cellulaire, l'enregistrement électrophysiologique par microélectrodes intracellulaires des motoneurones phréniques montre peu de différence quant aux paramètres électriques passifs et actifs des motoneurones ( potentiel de repos , potentiel d'action ) à l'exception d'une augmentation significative de la résistance d'entrée des motoneurones phréniques enregistrés chez la souris mutante.

Cette modification de la résistance d'entrée du neurone suggère des modifications morphologiques de l'arborisation dendritique des motoneurones phréniques lorsque le gène codant pour la MAOA est délété. L'injection intracellulaire de colorants et la reconstruction des motoneurones enregistrés révèlent que les motoneurones de la souche MAOA -/- possèdent une arborisation dense multipolaire alors que ceux de la souche sauvage possèdent généralement deux troncs dendritiques proximaux opposés.

Après injection intracellulaire de biocytine, les motoneurones des deux souches de souris sont reconstruits en chambre claire. De plus, on constate que les dendrites des motoneurones phréniques présentent une densité plus élevée de varicosités et d'épines dendritiques chez la souche mutante que chez la souche contrôle.

Chez la souris MAOA -/-, outre les troubles liés au réseau respiratoire, des anomalies sont observées quant au développement des voies thalamo-corticales, des voies visuelles et de l'activité du réseau locomoteur. Les troubles respiratoires et comportementaux persistent à l'âge adulte. Ces anomalies de la maturation résulteraient de l'activation intense des récepteurs 5-HT par les taux anormalement élevés de 5-HT pendant la période périnatale. Les récepteurs 5-HT IIA seraient responsables de la morphologie anormale des motoneurones phréniques du nouveau-né MAOA -/- qui présente un arbre dendritique étendu et multipolaire et de nombreuses épines dendritiques et varicosités. En effet, l'activation intense des récepteurs 5-HT IIA au cours de la gestation induit chez le nouveau né de souris normales le phénotype MAOA -/- alors que leur protection par un antagoniste entrave chez la souris MAOA -/- l'apparition du phénotype anormal.

L'expression du phénotype anormal chez le nouveau né est également réversé lorsqu'on traite les femelles gestantes MAOA -/- avec un inhibiteur spécifique de la tryptophane hydroxylase ( PCPA : parachlorophénylalanine ) qui entraîne le blocage de la synthèse de sérotonine.

Conclusion et perspectives

Ces résultats montrent que la sérotonine peut induire une plasticité morphofonctionnelle au niveau des réseaux moteurs respiratoires. Outre l'intérêt au niveau des mécanismes cérébraux fondamentaux impliqués, cette recherche peut dépasser le strict cadre de la modulation des réseaux moteurs. En effet, on sait depuis de nombreuses années que la 5-HT module des fonctions physiologiques aussi diverses que le sommeil, la prise alimentaire, l'activité sexuelle, l'humeur, etc... Les troubles du métabolisme de la 5-HT peuvent avoir de multiples répercussions pathologiques.

Certaines substances capables de potentialiser les effets de la 5-HT comme la fluoxétine connue sous le nom de Prozac^® , inhibiteur de la recapture de la sérotonine dans les terminaisons présynaptiques, ou la Clorgyline^® (inhibiteur de la MAOA) sont utilisées efficacement comme anxiolytiques dans de nombreuses dépressions.

Dans ces conditions, la question de l'innocuité des traitements anxiolytiques pendant la grossesse peut être posée si des perturbations du métabolisme de la 5-HT affecte la maturation des réseaux moteurs.

Références

Hilaire G. et al. 1997 Europ.J.Pharmacol.,329,115-120

Bou C.et al. 1998 Europ.J.Neurosci.10,S10,152.09

Bou-Florez C. et al. 2000 J.Neurosci.20,4646-4656

Bou-Florez C. et Hialire G. 2000 Neurosci.Lett.,296,141-144

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Mise à jour : 14/08/2001 Glossaire Histoire	Plasticité morphofonctionnelle des motoneurones respiratoires chez la souris Rédigé par Jean-Pierre Ternaux, Laboratoire de Neurocybernétique cellulaire - CNRS Marseille, d'après les travaux de l'équipe Biologie des Rythmes et du Développement (dirigée par Gérard Hilaire) au sein de la FRE 2109 CNRS - Marseille Rappels Au cours de l'acte moteur respiratoire, l'inspiration est liée à la contraction du diaphragme. Ce muscle est innervé par des motoneurones du nerf phrénique localisé dans la partie cervicale de la moelle épinière. Ces motoneurones reçoivent des messages rythmiques des centres inspirateurs pré-moteurs situés dans le bulbe rachidien. Au stade périnatal, la sérotonine ( 5-HT )exerce une modulation complexe sur l'activité du réseau respiratoire. Au niveau bulbaire, elle facilite le rythme respiratoire via des récepteurs 5-HT IA. Au niveau spinal, elle exerce une double action sur les motoneurones phréniques : activation des récepteurs 5-HT IIA, qui facilitent le recrutement des motoneurones et facilitation des récepteurs 5-HT IB qui dépriment la décharge inspiratoire. Les récepteurs 5-HT IIA seraient localisés au niveau somatodendritique des motoneurones phréniques tandis que les récepteurs 5-HT IB seraient présents sur les terminaisons axoniques des neurones respiratoires bulbospinaux où ils exerceraient une modulation présynaptique de la transmission de la commande centrale aux motoneurones. Au niveau cérébral, la 5-HT est synthétisée à partir du tryptophane circulant (TRP ).Le TRP est hydroxylé en 5 hydroxytryptophane ( 5-HTP ) par une enzyme spécifique, la tryptophane hydroxylase, présente dans les neurones sérotoninergiques. Le 5-HTP est décarboxylé en 5-HT sous l'action des décarboxylases. Dans la terminaison sérotoninergique la 5-HT est dégradée par la monoamine oxydase A ( MAOA )qui produit de l'acide 5-hydroxy indole acétique (5-HIAA). Ce produit de dégradation est éliminé dans les urines via les cellules gliales et la circulation. Plasticité des motoneurones phréniques Chez des souris transgéniques présentant une délétion du gène codant pour la MAOA, l'absence d'activité enzymatique MAOA induit des taux cérébraux de 5-HT quatre à dix fois supérieurs à ceux détectés chez la souche normale, pendant la période périnatale. Cet excès de 5-HT perturbe la maturation du réseau respiratoire. Brièvement, le nouveau-né mutant MAOA -/- présente des anomalies de la rythmogénèse respiratoire, de la régulation de l'activité du réseau et de la morphologie des motoneurones phréniques. Dans ces conditions, l'enregistrement électrophysiologique des bouffées respiratoires sur le nerf phrénique de préparations bulbospinales isolées montre, chez la souris MAOA -/-, des variations importantes de l'amplitude et de la fréquence des inspirations par rapport à la souche sauvage dont la rythmicité inspiratoire est tout à fait régulière dans le temps. A l'échelle cellulaire, l'enregistrement électrophysiologique par microélectrodes intracellulaires des motoneurones phréniques montre peu de différence quant aux paramètres électriques passifs et actifs des motoneurones ( potentiel de repos , potentiel d'action ) à l'exception d'une augmentation significative de la résistance d'entrée des motoneurones phréniques enregistrés chez la souris mutante. Cette modification de la résistance d'entrée du neurone suggère des modifications morphologiques de l'arborisation dendritique des motoneurones phréniques lorsque le gène codant pour la MAOA est délété. L'injection intracellulaire de colorants et la reconstruction des motoneurones enregistrés révèlent que les motoneurones de la souche MAOA -/- possèdent une arborisation dense multipolaire alors que ceux de la souche sauvage possèdent généralement deux troncs dendritiques proximaux opposés. Après injection intracellulaire de biocytine, les motoneurones des deux souches de souris sont reconstruits en chambre claire. De plus, on constate que les dendrites des motoneurones phréniques présentent une densité plus élevée de varicosités et d'épines dendritiques chez la souche mutante que chez la souche contrôle. Chez la souris MAOA -/-, outre les troubles liés au réseau respiratoire, des anomalies sont observées quant au développement des voies thalamo-corticales, des voies visuelles et de l'activité du réseau locomoteur. Les troubles respiratoires et comportementaux persistent à l'âge adulte. Ces anomalies de la maturation résulteraient de l'activation intense des récepteurs 5-HT par les taux anormalement élevés de 5-HT pendant la période périnatale. Les récepteurs 5-HT IIA seraient responsables de la morphologie anormale des motoneurones phréniques du nouveau-né MAOA -/- qui présente un arbre dendritique étendu et multipolaire et de nombreuses épines dendritiques et varicosités. En effet, l'activation intense des récepteurs 5-HT IIA au cours de la gestation induit chez le nouveau né de souris normales le phénotype MAOA -/- alors que leur protection par un antagoniste entrave chez la souris MAOA -/- l'apparition du phénotype anormal. L'expression du phénotype anormal chez le nouveau né est également réversé lorsqu'on traite les femelles gestantes MAOA -/- avec un inhibiteur spécifique de la tryptophane hydroxylase ( PCPA : parachlorophénylalanine ) qui entraîne le blocage de la synthèse de sérotonine. Conclusion et perspectives Ces résultats montrent que la sérotonine peut induire une plasticité morphofonctionnelle au niveau des réseaux moteurs respiratoires. Outre l'intérêt au niveau des mécanismes cérébraux fondamentaux impliqués, cette recherche peut dépasser le strict cadre de la modulation des réseaux moteurs. En effet, on sait depuis de nombreuses années que la 5-HT module des fonctions physiologiques aussi diverses que le sommeil, la prise alimentaire, l'activité sexuelle, l'humeur, etc... Les troubles du métabolisme de la 5-HT peuvent avoir de multiples répercussions pathologiques. Certaines substances capables de potentialiser les effets de la 5-HT comme la fluoxétine connue sous le nom de Prozac^® , inhibiteur de la recapture de la sérotonine dans les terminaisons présynaptiques, ou la Clorgyline^® (inhibiteur de la MAOA) sont utilisées efficacement comme anxiolytiques dans de nombreuses dépressions. Dans ces conditions, la question de l'innocuité des traitements anxiolytiques pendant la grossesse peut être posée si des perturbations du métabolisme de la 5-HT affecte la maturation des réseaux moteurs. *Références* Hilaire G. et al. 1997 Europ.J.Pharmacol.,329,115-120 Bou C.et al. 1998 Europ.J.Neurosci.10,S10,152.09 Bou-Florez C. et al. 2000 J.Neurosci.20,4646-4656 Bou-Florez C. et Hialire G. 2000 Neurosci.Lett.,296,141-144