Synthèse

Gènes modulateurs des phénotypes cliniques de phénylcétonurie

De nombreux cas ont été reportés dans lesquels les personnes ayant le même génotype pour PAH et les gènes en relation avec le métabolisme de Bh4, avaient des phénotypes cliniques nettement différents. On cite le cas de deux frères siciliens nés avant la mise en place du test de Gutherie et la mise en route d'un régime alimentaire. Le diagnostic d'hyperphényalaninémie fut réalisé à la suite de la naissance d'un troisième enfant. Les deux frères présentaient une concentration de phénylalanine dans le sang supérieure à 25 mg.dl^-1. Le premier fils âgé de 10 ans avait un développement neurologique normal, alors que le second de 6 ans présentait un retard mental sévère. L'analyse génétique pratiquée par la suite devait révéler que tous les deux avaient le même génotype, avec les mutations Ser349Pro et une délétion d'un nucléotide en position 55 entraînant un codant stop anticipé.

Ces données indiquent qu'une variabilité au niveau d'autres gènes peut moduler le phénotype engendré par les gènes du métabolisme de la phénylalanine.

Parmi les gènes en cause non encore identifiés, se trouvent probablement ceux qui codent pour des protéines assurant le transport des acides aminés à travers la paroi des capillaires sanguins. Ainsi, des données récentes indiquent que pour une même concentration plasmatique en phénylalanine, des concentrations au sein du tissus cérébral de cet acide aminé sont fort variables.

Légende : Le graphique montre en x la concentration de phénylalanine dans le cerveau, et en y sa concentration dans le sang chez des individus atteints ou non de phénylcétonurie. Le chiffre qui figure après chaque point représente une prédiction du phénotype clinique basée sur l'analyse génétique (2,3 = Phénylcétonurie courante, 4,5 = modérée, and 6,7 = légère). La flèche pointe sur des individus exceptionnels qui ont été examinés à deux reprises et à un mois d'intervalle. Noter que  4 individus non hyperphénylcétonuriques sont pris en compte et que les examens répétés (repérés par une lettre en majuscule) sont considérés comme autant d'individus isolés.

Un polymorphisme des gènes contrôlant le passage de la phénylalanine du sang vers le cerveau, au sein des populations, peut faire que des personnes ayant le même génotype PAH mais un génotype pour ces gènes différent, n'ont pas le même phénotype clinique.