Le phénotype drépanocytaire
Drépanocytose 
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Mise à jour : 23/10/2001
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Génotype - phénotype - environnement

Démarche proposée par Jacques Barrère, Lycée P-L. Courier, TOURS


  • Le phénotype dépend de protéines et peut se définir à plusieurs niveaux 
  • L'activité des protéines contribue à la réalisation du phénotype
  • Les relations gène/phénotype moléculaire 
  • Il existe des relations de dominance/récessivité entre les allèles
  • Influence de l'environnement sur le phénotype 
  • Un phénotype macroscopique donné résulte de processus biologiques gouvernés par l'expression de plusieurs gènes



    • Le phénotype dépend de protéines et peut se définir à plusieurs niveaux
     
    Ressources Activités et résultats
    Textes
    (Dans la synthèse)

    Décrivant les signes cliniques de la maladie, accompagnés d'une microphotographie montrant des hématies falciformes et d'une microphotographie montrant des polymères d'hémoglobine.

    		 Dégager les différents niveaux du phénotype : 
  • macroscopique : signes cliniques. 
  • microscopique : hématies falciformes. 
  • moléculaire : hémoglobine anormale.
    		•

    Conclusions

    1. Le phénotype dépend de protéines et peut se définir à plusieurs niveaux (macroscopique, cellulaire, moléculaire)
    2. Le phénotype moléculaire correspond à la protéine synthétisée à partir du gène considéré, et permet de comprendre les phénotypes aux autres niveaux (l'hémoglobine forme des "baguettes" ce qui déforme les hématies, la circulation sanguine est perturbée, la durée de vie des hématies est réduite et le sujet est anémié, les organes sont mal irrigués, le sujet est malade : palpitations cardiaques, essoufflements, maux de tête).

    La détermination du phénotype moléculaire
     
    Ressources Activités et résultats
    Données génétiques
    Téléchargeables

    Séquences nucléiques des allèles HbA, HbS ; séquences protéiques des globines bêta ; différents génotypes déterminant le phénotype drépanocytaire.

    		Comparer les séquences des allèles HbA et HbS.

    Comparer les séquences protéiques des globines bêta correspondantes.

    Etablir les génotypes possibles des sujets atteints de drépanocytose, relier génotype(s) et phénotype.

    Conclusions

    1. La globine bêta de l'hémoglobine est une protéine : elle est le produit de l'expression d'un gène.
    2. La séquence de nucléotides du gène détermine la séquence d'acides aminés de la protéine.
    3. Le génotype détermine donc le phénotype moléculaire. 
    4. Des sujets atteints de drépanocytose, ayant donc le même phénotype clinique, peuvent avoir des génotypes différents : 70% d'entre eux ont un génotype HbS/HbS, 25% HbS/HbC et 5% HbS/Hb-Thalassémie.



    Les relations de dominance/récessivité entre les allèles d'un gène
     
    Ressources Activités et résultats
    Généalogie
    Téléchargeables

    Séquences nucléiques du gène codant pour la globine bêta pour différents membres d'une même famille.

    		 Déterminer les génotypes de chaque individu de cette famille en comparant leurs allèles aux allèles de référence.

    Discuter des relations de dominance / récessivité entre les allèles HbA HbS en comparant génotype et phénotype de chaque individu.

    Conclusion

    • au niveau du phénotype clinique, chez un hétérozygote (HbA/HbS), le phénotype correspond à celui d'un individu (HbA/HbA). On peut donc considérer que, à ce niveau, l'allèle HbA est dominant.

      • un même phénotype peut correspondre à plusieurs génotypes 

    Les propriétés des protéines contribuent à la réalisation du phénotype
     
    Ressources Activités et résultats
    Modèles 3D 
    Téléchargeables

    Exploitables avec Rasmol ou avec Chime : globines bêta (normale ou mutée) ; hémoglobines (normale ou mutée) ; polymère d'hémoglobine mutée.

    NB : La visualisation en ligne affiche un modèle en squelette carboné (fichiers de 14 à 51Ko). L'affichage d'un modèle complet (fichiers de 78 à 730 Ko) est à réserver pour le téléchargement de la molécule ou le travail en local.

    Initiation à la lecture des structures moléculaires

    1 - l'hémoglobine

    2 - l'hème
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     

    Dégager les différents niveaux de structure d'une protéine de référence :

    • structure primaire,
    • structure secondaire (hélice alpha),
    • structure tertiaire : molécule globulaire avec une poche hydrophobe où se trouve logé un hème,
    • structure quaternaire : hétérotétramère a2b2.


    Mettre en relation la structure d'une globine avec sa fonction.

    • Explorer la structure de l'hémoglobine, repérer l'héme
    La comparaison des molécules normale et mutée Comparer et conclure
    • La structure 3D de la globine b normale à celle de la globine b mutée, 
    • La structure 3D de l'hémoglobine normale à celle de l'hémoglobine mutée.
    Les nouvelles propriétés de la molécule mutée Chercher à expliquer pourquoi l'hémoglobine porteuse de deux globines b mutées peut se polymériser.

     

    Conclusions

    1. Les propriétés des protéines dépendent de leur structure.
    2. La structure spatiale de la protéine n'est pas modifiée par le remplacement Glu6Val. 
    3. Le phénotype moléculaire permet d'expliquer la polymérisation de l'hémoglobine (présence d'un résidu hydrophobe à la surface de l'hémoglobine remplaçant un résidu hydrophile) et de comprendre les phénotypes aux différents niveaux (l'hémoglobine forme des "baguettes" ce qui déforme les hématies, la circulation sanguine est perturbée, la durée de vie des hématies est réduite et le sujet est anémié, les organes sont mal irrigués, le sujet est malade : palpitations cardiaques, essoufflements, maux de tête).

    Influence de l'environnement sur le phénotype
     
    Ressources Activités et résultats
    Données physicochimiques
    (Dans la synthèse)
    • Texte : environnement direct de la molécule (à l'intérieur de l'hématie)
    • Texte : environnement du sujet malade
    		 Montrer que le phénotype, qui dépend de l'expression d'un gène, dépend également de l'environnement physicochimique de l'hématie qui dépend lui-même de l'environnement de l'individu.

    Consulter les données et montrer que les signes cliniques de la maladie n'apparaissent que dans certaines conditions mettant en jeu des facteurs environnementaux.

    Conclusion

    Certains facteurs de l'environnement peuvent avoir une action au niveau du phénotype moléculaire : ainsi, une baisse de la teneur en dioxygène (activité sportive, déshydratation, fièvre, altitude,...) est nécessaire à la polymérisation de HbS et donc à la falciformation. 

    Le phénotype biochimique, le phénotype cellulaire et le phénotype clinique dépendent du génotype et de l'action de l'environnement.


    Un phénotype macroscopique donné résulte de processus biologiques gouvernés par l'expression de plusieurs gènes
     
    Ressources Activités et résultats
    Données cliniques
    (Dans la synthèse)
    Informations et étude épidémiologique concernant la poursuite de synthèse d'hémoglobine foetale chez certains sujets ayant pour génotype HbS/HbS.     		 Etudier les données épidémiologiques et montrer que le phénotype peut dépendre de l'expression de plusieurs gènes.

    Consulter de données cliniques  et montrer que les troubles dus à la présence d'HbS peuvent être compensés par la poursuite de synthèse d'hémoglobine foetale constituée de globines alpha et gamma.

    Conclusion

    La réalisation d'un phénotype au niveau cellulaire, biochimique ou macroscopique résulte de l'intervention de plusieurs gènes. Chaque gène impliqué code pour une molécule protéique ayant un rôle particulier dans la réalisation de ce phénotype. Dans certains cas, les troubles dus à la présence d'HbS (phénotype drépanocytaire) peuvent être compensés par la poursuite de synthèse d'hémoglobine foetale constituée de globines alpha et gamma (phénotype normal).