Adapté par Jean-Yves Dupont
A partir d'un article de Beth A. Montelone
Division of  Biology, Kansas  State University
Avec l'autorisation de l'auteur

LES MUTATIONS

Qu'appelle-t-on mutation ?

Les mutations sont des modifications du matériel génétique. 
Elles peuvent avoir des conséquences délétères (rarement avantageuses) sur l'organisme.
Elles intéressent le généticien qui crée des mutations pour en étudier les processus.
Elles sont à l'origine des modifications évolutives.
On doit distinguer entre les mutations germinales qui affectent les gamètes et les mutations somatiques qui affectent les autres cellules : les premières sont transmissibles, les autres sont une cause importante de cancers.
Une mutation est rarement réversible : le plus souvent le gène muté est réparé ou détruit.

La fréquence des mutations

Chez l'Homme, la détection des mutations germinales et l'estimation de leur taux est confronté au problème de la diploïdie. La plupart des mutations sont récessives et non décelables jusqu'à la formation d'une cellule-œuf homozygote. 

Pour avoir une idée du taux de mutations, on s'intéresse aux mutations dominantes intervenant sur les autosomes ou aux mutations dominantes et récessives intervenant le chromosome X (puisque dans ce cas le mâle est hemizygote). Le taux, chez l'Homme, est très variable. Les calculs donnent une moyenne de 1x 10 ^-6 par gène et par génération. Ce taux est semblable à celui estimé chez les micro-organismes eucaryotes et procaryotes.

La fréquence des mutations est liée, d'une part à la dimension du gène (plus le géne est "volumineux" ou plus il renferme de régions codantes et plus la probablité de mutation est forte), d'autre part à l'existence dans le gène de séquences fortement mutagènes ou "points chauds" ( exemple : une séquence CpG dans le gène impliqué dans l'achondroplasie).

Les types de mutations

Une mutation peut être de forte amplitude (quelquefois vivible au niveau du chromosome) ou très ponctuelle. Cest ce dernier cas qui est envisagé ici .

1- Les substitutions de paires de nucléotides
Elles sont de deux types :

• les transitions  : purine remplacée par une purine (A<->G) ou pyrimidine par une pyrimidine (T<->C)
• les transversions  : pyrimidine remplacée par une purine ou l'inverse (ex : A<->C).

Elles peuvent être silencieuses c'est à dire ne pas engendrer de modification d'acide aminé dans la protéine (ce qui est le plus souvent pour les modifications affectant la troisième bases du triplet).
Elles peuvent aussi engendrer le remplacement d'un acide aminé par un autre (ex : CTC->Glu ; CAC-> Val dans le cas de la drépanocytose) ou générer un codon "stop" écourtant prématurément la protéine : c'est une mutation efficace.

Des substitutions peuvent intervenir dans le promoteur ou la zone régulatrice du gène ou encore dans un intron et affecter la transcription, la traduction ou l'épissage de l'ARNm (cas de nombreuses hémoglobinopathies).

2 - Les modifications du cadre de lecture
Ce sont les délétions ou les insertions. 
Ex : avec la séquence d'ARNm :   AUG CAG AUA AAC GCU GCA UAA
On obtient                                     met    gln     ile     asn     ala     ala    stop
Une délétion du A initial donne  :   UGC AGA UAA ACG CUG CAU ...
                                                      cys   arg    stop
Les protéines résultantes sont donc écourtées et souvent non fonctionnelles.

L'origine des mutations spontanées

Une mutation spontanée résulte d'un processus naturel. On doit les distinguer des mutations induites qui résultent d’une interaction entre l’ADN et un agent extérieur ou mutagène. Cependant, dans les deux cas, la plupart des mécanismes sont identiques. Toutefois les mutations qui résultent d’erreurs de réplication sont vraiment spontanées.

1- La fiabilité de la polymérase et les erreurs de réplication
Une erreur de réplication avec mise en place d’un nucléotide incorrect entraîne une mutation lors de  la réplication suivante. La fréquence des erreurs de la polymérase influe sur la fréquence des mutations spontanées.
Il existe une 3’-5’ exonucléase dont le rôle est  veiller aux erreurs d’incorporation des nucléotides durant la réplication. Des mutations peuvent résulter de la présence d’une exonucléase « correctrice » qui supprime à tort des paires de bases insérées par la polymérase.

2 - Des altérations affectant les bases
Les bases de l’ADN sont l’objet d’altérations structurales spontanées apellées tautomérisations.
Chaque base peut exister sous deux formes : ainsi la guanine peut revêtir la forme « keto » ou la fome « enol ». Ces deux  formes sont appelées tautomères ou isomères structuraux. La forme « keto » est plus courante. La forme « enol » peut apparaître par transfert d’un proton et d’électrons.

Les différentes  formes de tautomères ont des propriétés d’appariements différentes. Si durant la réplication, G est sous la forme « enol », la polymérase pourra positionner, en face, un T à la place d’un C parce que les modalités d’appariement ont changé (et ce n’est pas une erreur de la polymérase) . Le résultat est une transition du dinucléotide G-C en A-T.

Un autre processus de mutagénèse est la  dégradation spontanée d’une base. La déamination de C en U est fréquente. Elle peut être réparée par un processus qui détecte l’uracile. Dans le cas contraire, le U engendre en vis à vis l’insertion d’un A et entraîne une transition de G-C en T-A lors de la réplication.

La déamination de la methyl-cytosine en T peut aussi intervenir. La methyl-cytosine est présente dans le génome humain dans les séquences 5’CpG3’ qui n’existe normalement pas dans les séquences codantes des gènes. Cependant, si elle existe et si elle est déaminée en T, aucun système de réparation ne peut le reconnaître (car T est une base normale). CpG est donc un « point chaud ».

Le troisième type de mutation spontanée est constitué par les dégats causés par les radicaux libres de l’oxygène. Ceux ci, dans la cellule, proviennent du métabolisme oxydatif et sont aussi généré par des agents physiques tels que les radiations. Le résultat peut être la production de 8-hydroxyguanine qui s’apparie à tort avec A induisant uune transversion de G-C en T-A.

Un autre type enfin, est l’ alkylation(addition de groupes alkyl tels que methyl, ethyl ou propyl) sur des bases ou le squelette de l’ADN. Il peut en résulter la formation de complexes par exemple S-adenosyl-methionine avec l’ ADN. Les bases alkylées peuvent être des points de rupture ou de mauvais appariements.

3 - Les mutations spontanées du cadre de lecture
Ce sont des secteurs avec un nucléotide répété : 
ex : 5’AGT CAATCCATGAAAAAATCAG3’
      3’T CAG TTAGGTACT TT TTT AGTC5’
Il peut s’agir d’un glissemententre le brin conservé de l’ADN et le brin en cours de synthèse lors de la réplication. De tels secteurs sont des « points chauds ».