Le phénotype mutants cérébelleux chez la souris
Mutants 
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Mise à jour : 10/02/2006
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Démarche pédagogique

Proposée par N. Ouahioun Hadj-Sahraoui, Lycée Montesquieu, Le Plessis-Robinson
et M. Dupuis, Lycée Jean Monnet, La Queue les Yvelines

Le phénotype dépend de protéines et peut se définir à différents niveaux 

Quels sont les différents niveaux auxquels on peut décrire le phénotype "mutants cerebelleux" ?
 
Ressources
Activités et résultats
Textes

Texte descriptif du phénotype "mutant cérébelleux staggerer"

Rôle de la protéine Ror alpha (impliquée dans le phénotype mutant cérébelleux staggerer)

Synthèse sur l'organisation du cervelet normal et sur son rôle 

Vues externes

Comparaison de coupes


Séquences pour Anagène
A télécharger
RorAlpha.edi

  • Séquence protéique correspondant à l'allèle normal du gène ROR alpha
  • Séquence protéique correspondant à l'allèle muté staggerer
 Préciser les différents niveaux auxquels le phénotype peut-être décrit, et les mettre en relation de cause à effet. 

Résultats

  • Phénotype clinique : les mutants staggerer présentent une ataxie, une stérilité et une mort précoce
  • Phénotype macroscopique (anatomique) : les mutants staggerer présentent un cervelet très atrophié
  • Phénotype cellulaire : chez le mutant staggerer, les cellules de Purkinje sont en très faible nombre (60 à 90 % de ces cellules manquent à 1 mois), et celles qui survivent présentent une involution très importante du panache dendritique qui est quasiment inexistant.
  • Phénotype moléculaire : la protéine ROR alpha (qui est un facteur transcription). Chez les mutants staggerer, cette protéine est non fonctionnelle.
  • Relation entre les différents niveaux de phénotype : si la protéine RORalpha, qui est un facteur de transcription et qui contrôle donc l'expression d'autres gènes, est non fonctionnelle, ces autres gènes ne pourront pas s'exprimer. On peut supposer que certains de ces gènes codent pour des protéines qui sont indispensables au développement normal des cellules de Purkinjie. Le développement du cervelet sera donc anormal, et les animaux auront donc un comportement ataxique (le cervelet étant un centre nerveux impliqué dans la gestion de la précision des mouvements).
Informations complémentaires

Conclusion

  • Le phénotype dépend de protéines et peut se définir à plusieurs niveaux (macroscopique, cellulaire, moléculaire). On peut relier les phénotypes à différents niveaux (une modification du phénotype moléculaire explique des variations au niveau du phénotype cellulaire et du phénotype clinique) 
  • Le phénotype moléculaire correspond à la protéine synthétisée à partir du gène considéré, et permet de comprendre les phénotypes aux autres niveaux.
Les relations gène/phénotype moléculaire 

Les phénotypes alternatifs dépendent d'allèles différents d'un même gène. D'autre part, on vient de voir que le phénotype clinique dépend directement du phénotype moléculaire, c'est à dire de la protéine synthétisée.

Quelle relation peut-on établir entre la séquence de nucléotides du gène et la séquence d'acides aminés du polypeptide synthétisé ?
 
Ressources
Activités et résultats
Séquences pour Anagène
A télécharger
Roralpha.edi
  • Séquence protéique de l'allèle normal du gène ROR alpha
  • Séquence protéique de l'allèle muté staggerer
 Comparer les séquences des 2 allèles. 

Comparer les séquences protéiques des polypeptides correspondants. 

Relier les différences observées aux différences constatées précédemment à propos du phénotype 

Conclusion

  • Les protéines sont le produit de l'expression des gènes.
  • La séquence de nucléotides du gène détermine la séquence d'acides aminés de la protéine.
  • Le génotype détermine donc le phénotype moléculaire.
Quels principes généraux et quels mécanismes cellulaires permettent la réalisation du phénotype moléculaire à partir du génotype ?
 
Ressources
Activités et résultats
Sequences pour Anagène
Transcription de l'ADN en ARNm 
A télécharger
Roralpha.edi (ou Reeler.edi)
  • Document localisant l'ARNm dans la cellule (autoradiographie)
  • Document localisant la synthèse protéique dans la cellule (autoradiographie)
  • Document présentant la transcription du gène en ARNm 
  • Séquences nucléiques des deux brins de l'allèle normal du gène ROR Alpha
  • ARNm des deux allèles (normal et staggerer) du gène ROR alpha)
Structures 3D pour Rasmol
A télécharger
adnarn.zip		 Localiser l'ARNm et la synthèse protéique dans la cellule. 

Relier cette observation au fait que les hématies n'ont pas de noyau, mais continuent de réaliser des synthèses protéiques, et faire une hypothèse sur le rôle de l'ARNm. 

Découvrir les particularités structurales de l'ARNm (utilisation du logiciel RASMOL)

Comparer les deux brins de l'ADN de l'allèle normal du gène ROR alpha avec l'ARNm correspondant.

Faire une hypothèse sur le mécanisme de la transcription. 

Utiliser le document fourni pour préciser le mécanisme de la transcription. 
Traduction de l'ARNm en polypeptide
A télécharger
Roralpha.edi (ou Reeler.edi)
  • Séquences protéiques des polypeptides codés par les allèles normal et staggerer du gène ROR alpha
  • ARNm correspondants aux deux allèles du gène ROR alpha (allèle normal et allèle staggerer)
    		•  Comparer les longueurs des séquences de l'ARNm et du polypeptide correspondant. Faire une hypothèse sur le nombre de nucléotides nécessaires pour coder un acide aminé.

    Créer des séquences nucléotidiques au hasard, puis demander leur traduction, de façon à découvrir petit à petit la correspondance entre les différents triplets et les acides aminés, ainsi que l'existence de codons stop.

    Décrire les propriétés du code génétique
    (disponible dans le logiciel ANAGENE).

    Conclusion

    La synthèse protéique s'effectue en deux étapes : 

  • dans le noyau, le gène est transcrit en ARNm, acide nucléique constitué d'une seule chaîne de nucléotides, et dont la séquence est identique au brin non transcrit de l'ADN, donc à la séquence codante (avec des nucléotides U à la place des T). 
  • dans le cytoplasme, au niveau des ribosomes libres ou fixés sur le réticulum endoplasmique, l'ARNm est traduit en chaîne polypeptidique selon un système de correspondance appelé code génétique (un triplet, ou codon, est un ensemble de 3 nucléotides consécutifs ; chaque triplet correspond en principe à un acide aminé, sauf 3 codons appelés codons stop, qui indiquent la fin de la synthèse protéique).
    • Les relations de dominance/récessivité 
     
    Ressources
    Activités et résultats
    Comparaison de coupes

    Comparaison des coupes de cervelet d'homozygotes (sg/sg, +/+) et d'hétérozygotes (+/sg)

    		 Discuter des relations de dominance/récessivité à partir de l'analyse des documents fournis. 
  • Le développement du cervelet est pratiquement normal chez l'hétérozygote (+/sg), ce qui permet de dire qu'il-y-a dominance, au niveau du phénotype cellulaire et clinique, de l'allèle + sur l'allèle sg.
  • Les individus (+/sg) et (+/+) ont donc le même phénotype macroscopique. 
    		•
    La complexité des relations génotype/phénotype/ environnement

    Un phénotype semblable peut être dû à des gènes différents 

    Ressources
    Activités et résultats
    Textes

    Texte descriptif du phénotype "mutant cérébelleux reeler"

    Synthèse sur l'organisation du cervelet normal et sur son rôle 

    Vues externes

    Comparaison de coupes

    Comparaison de coupes de cervelet normal, de mutant reeler et d'hétérozygote 

    Séquences 
    RorReel.edi

    • séquence protéique de l'allèle normal du gène ROR alpha
    • séquence protéique correspondant l'allèle muté reeler
    		 Préciser les différents niveaux auxquels le phénotype peut-être décrit, ainsi que les relations de dominance récessivité entre les allèles normal et muté reeler. 

    Résultats

    • Phénotype clinique : les mutants reeler présentent un syndrome ataxique grave : ils sont titubants, tremblotants.
    • Phénotype macroscopique (anatomique) : les mutants reeler présentent un cervelet très atrophié et peu folié, qui parait constitué, si l'on regarde en coupe, par l'emboîtement de deux structures: un cortex cérébelleux atrophié qui présente une structure laminaire semblable à celle d'un cervelet normal, et une masse cellulaire centrale comportant les cellules de Purkinje et les cellules des noyaux profonds. 
    • Phénotype cellulaire : chez le mutant reeler, on observe dès les premières semaines une perte de 50 % des cellules de Purkinje.
    • Phénotype moléculaire : protéine reelin synthétisée est anormale chez le mutant reeler
    • L'observation des coupes de cervelet montre un développement normal de cet organe chez l'hétérozygote (+/rl). On peut donc dire que si l'on se place au niveau du phénotype macroscopique, l'allèle + est dominant sur l'allèle rl.
    Comparer le phénotype "mutant cerebelleux reeler" au phénotype "mutant cerebelleux staggerer"..
    Conclusions
     
    • Les phénotypes des mutants cerebelleux staggerer et reeler sont très semblables d'un point de vue clinique et macroscopique (ataxie, atrophie du cervelet...), mais pas au niveau cellulaire ou moléculaire.
    • Ce ne sont pas les mêmes gènes qui sont en cause dans les deux cas (gène ROR alpha pour le mutant staggerer, gène rellin pour le mutant reeeler). Un même phénotype clinique et macroscopique peut donc résulter de gènes différents.