Les récepteurs de l’immunité innée (PRR)

L’inflammation n’est pas toujours synonyme d’infection et peut être déclenchée par d’autres signaux regroupés sous le terme de « signaux de danger » (DAMP : Danger Associated Molecular Pattern) délivrés par des cellules endommagées (soit altérées, ex : cellules cancéreuses) ou des irritants chimiques (ex : polluants) ou même des perturbations physiques (ex : forces mécaniques). L'inflammation induite ainsi est nommée inflammation "stérile". Nous ne traiterons dans cet article que des « signaux pathogéniques » ou PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) qui sont des motifs conservés, exprimés par les micro-organismes pathogènes (non soi, ex : lipolpolysaccharides à la surface des bactéries Gram négatives).

Ces motifs sont reconnus par les cellules du système immunitaire résidant dans les tissus (mastocytes, macrophages et cellules dendritiques tissulaires) et exprimant des récepteurs de type PRR (Pattern recognition receptor). Ils déclenchent l’activation (maturation) de ces cellules qui sécrètent alors des médiateurs de l’inflammation (histamine, cytokines pro-inflammatoires, chimiokines, dérivés lipidiques par exemple), eux-mêmes responsables de l’activation des cellules endothéliales et de l’initiation de la phase vasculaire de la réponse inflammatoire. Les cellules immunes résidentes des tissus jouent donc le rôle de cellules "sentinelles" puisqu'elles réagissent rapidement suite à la détection d'un danger.

Le terme de "cellules sentinelles", soulignant la fonction de ces cellules, comporte un caractère finaliste. Il n'est pas utilisé par les immunologistes qui lui préfèrent le terme de "cellules résidentes des tissus", par opposition aux cellules circulant dans le sang.

Les motifs pathogéniques ou PAMPs

Les motifs pathogéniques sont des structures exprimées par tous les pathogènes d’un même taxon. Voici à titre d’exemple une liste non exhaustive de motifs ou PAMPs en association avec le groupe de pathogènes concernés.

- le lipopolysaccharide (LPS) : bactéries Gram négatives

- la flagéline : bactéries flagellées

- les mannanes : champignons, levures

- les ARNdb : virus à ARN

- le mannose : bactéries

- etc…

La reconnaissance de motifs pathogéniques conservés par les cellules immunitaires innées permet d’instaurer un premier degré de spécificité de la réponse.

Ainsi, en fonction de la nature du pathogène reconnu, on observe une activation différentielle des cellules infectées. Si par exemple les cellules reconnaissent un motif viral on observera alors une induction locale de la synthèse d’interférons et secondairement l’activation, la prolifération et la différenciation de clones lymphocytaires T cytotoxiques au niveau des organes lymphoïdes secondaires.

Attention : le degré de spécificité de la réponse innée (aussi nommée immunité non spécifique) est relatif et ne correspond pas au très haut niveau de spécificité de la réponse adaptative. Un macrophage peut détecter la présence d’un virus (ARNdb) mais il ne reconnaît pas la nature exacte de la souche virale détectée (souche virulente H1N1 du virus de la grippe).

Les récepteurs des PAMP : PRR

Plusieurs catégories de PRR peuvent être définies en fonction de leur localisation cellulaire (exprimés à la membrane plasmique, à la membrane des endosomes ou encore dans le cytosol) ou sécrétée. Cette localisation correspond en général au compartiment cellulaire dans lequel se trouvent les pathogènes reconnus.

-  L’activation des PRR sécrétés, présents dans le plasma, permet d’activer la cascade du complément. Ces PRRs jouent également un rôle d’opsonine favorisant ainsi la phagocytose.

- Certains PRR membranaires comme les récepteurs scavengers ou les récepteur du mannose favorisent la phagocytose.

- Les autres PRRs membranaires (TLR) induisent l’activation des cellules via des cascades de signalisation NF-kB dépendante (modulation de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires, pour les interférons de type 1, des chimiokines ou encore des molécules de co-stimulation indispensables pour activer la réponse adaptative).

- L’activation des PRR cytosoliques de type NLR conduit également à l’activation des cellules (synthèse de la cytokine pro-inflammatoire IL-1).

Le tableau 1 liste les principaux PRRs en fonction de leur localisation cellulaire et de la nature des ligands reconnus.

Le premier récepteur Toll a été découvert chez la drosophile pour ses fonctions dans le développement embryonnaire de la drosophile. B. Lemaitre, chercheur français dans l’équipe du Professeur J. Hofmann a mis en évidence les fonctions immunes de Toll en 1999. Depuis un grand nombre de récepteurs de type Toll les Toll like récepteurs (TLR) ont été découverts chez les mammifères. B. Lemaitre, Cell 1999.