La famille des TLR chez les mammifères

 Des études chez les mammifères ont permis d'identifier et de localiser des récepteurs apparentés au récepteur Toll de la drosophile : les TLR

Identification et localisation chez les mammifères de récepteurs apparentés au récepteur Toll de la drosophile:

Suite à la mise en évidence du rôle fondamental joué par le récepteur Toll de la drosophile, une famille d'une dizaine de récepteurs apparentés à Toll, les Toll Like Receptor (= TLR ) a été identifiée chez les mammifères, ce qui renforce l'hypothèse d'une origine commune aux mécanismes de défense innée du monde vivant. Les TLR des mammifères (10 molécules identifiées actuellement chez l'Homme et 11 chez la souris) présentent les mêmes spécificités structurales que la molécule Toll de la drosophile .

On trouve ces TLR  à la surface des cellules du système immunitaire (macrophage, polynucléaire, lymphocytes B et T, cellules dendritiques) et sur des cellules ayant un contact avec le milieu externe (cellules épithéliales pulmonaires, cellules intestinales et cellules de la peau).

                          Une sélection de modèles moléculaires  3d de TLR est disponible sur le site.

Les TLR sont des protéines transmembranaires constituées par : un domaine extracellulaire riche en Leucine (domaine LRR : Leucine Rich Repeat). De tels motifs sont fréquemment trouvés dans la séquence de récepteurs de l'immunité ; la partie transmembranaire est riche en cystéines; un domaine intracytoplasmique que l'on retrouve chez les récepteurs des interleukines IL-1 et IL-18 (domaine TIR : Toll/IL-1 Receptor).

Localisation cellulaire des TLR : certains sont en surface (dans la membrane cellulaire) et d'autres en position intracellulaire (dans la membrane de l'endosome). Source

Chaque type de TLR peut se lier sélectivement à un type de molécule (= un ligand) microbienne. Ces agonistes microbiens peuvent être endogènes ou exogènes. La localisation cellulaire des molécules TLR est associée à la nature des ligands qu'elles reconnaissent :

- ainsi, les récepteurs TLR 1, 2, 4, 5 et 6, exprimés à la surface des cellules, reconnaissent des composés microbiens protéiques ou lipidiques qui sont donc exogènes. 

- à l'inverse, les molécules TLR 3, 7, 8 et 9 reconnaissent des acides nucléiques et sont localisées dans les endosomes/lysosomes des cellules hôtes. Leurs agonistes microbiens sont donc endogènes. Les acides nucléiques de l'hôte ne sont jamais présents dans l'endosome et ne peuvent donc pas activer les PRR de sa propre cellule.

 Rq : le ligand de la molécule TLR 10 n'est pas encore connu.

Les cellules dendritiques possèdent un très large répertoire de TLR en relation avec leur fonction de cellules sentinelles. Ce sont les seules à exprimer TLR3 qui est impliqué dans la reconnaissance virale.

Structure et localisation chromosomique des TLR 1 à 10 : les gènes des TLR sont répartis de façon diffuse dans le génome.

Les TLR peuvent activer  une multitude de gènes

Quand un agent pathogène pénètre dans l'organisme, un ou plusieurs TLR présents à la surface de cellules immunitaires (les macrophages et les cellules dendritiques) s'associent aux molécules étrangères. Pour comprendre le fonctionnement des TLR, il faut identifier les molécules qui transmettent les signaux des récepteurs TLR activés à la surface cellulaire vers le noyau où elles favorisent l'expression de gènes. Ces molécules, des protéines, sont nombreuses et constituent la VOIE DE SIGNALISATION qui porte le message vers le noyau. Cette voie de signalisation aboutit à l'activation, dans le noyau, de facteurs de transcription.

Activation des facteurs de transcription par les TLR : La transduction du signal d'activation via les TLR, fait intervenir différentes molécules non représentées ici. Les voies de signalisation apparaissent par les flèches de couleur. Trois facteurs de transcription peuvent être activés : - le facteur de transcription NF-KB qui est impliqué dans l'expression de nombreux gènes pro-inflammatoires ; - les molécules IRF3 et IRF 7/5 qui sont impliquées dans l'expression des interférons de type I ( IFN alpha et IFN bêta).

Après reconnaissance des ligands microbiens par les molécules TLR, il y a transduction du signal d'activation par un réseau complexe de différentes molécules cytoplasmiques qui aboutit à l'activation de facteurs de transcription (dont NF-kappa B) impliqués dans l'expression de  gènes de différentes molécules solubles (les cytokines) essentielles à la communication entre cellules et qui permettent de réguler l'activité et la fonction d'autres cellules :

- gènes d'interleukines et cytokines pro-inflammatoires ;

- gènes d'interférons de type 1 qui assurent une réponse antivirale ;

- gènes de molécules co-stimulatrices qui interviennent dans l'induction de la réponse adaptative.

La libération de cytokines permet alors de recruter des macrophages et des cellules dendritiques supplémentaires et donc d'amplifier la réponse immunitaire naturelle.

Les multiples protéines de signalisation permettent aux récepteurs TLR d'activer différents gènes grâce auxquels la réaction cellulaire s'accorde au type d'agent pathogène rencontré. L'activation de la majorité des TLR induit la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-6 et TNF alpha) et de cytokines immunostimulantes pro Th1 (IL-12 et IL-18) . Mais seuls les récepteurs TLR 3, 7 et 9 situés non pas à la surface des cellules mais à la surface de vésicules cytoplasmiques endosomiales détectent la présence de virus en reconnaissant le génome viral dans le cytoplasme. Ces TLR  induisent alors l'expression des gènes d'interférons de type 1 (comme l'interféron gamma ) qui est la principale cytokine antivirale impliquée dans l'immunité antivirale.

 Il existe une certaine diversité de recrutement des molécules de signalisation en fonction des molécules TLR activées. Malgré un nombre restreint de molécules TLR, on observe une multiplicité de réponses liée à une activation combinée de plusieurs TLR et liée aussi à des coopérations avec d'autres TLR.

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Les molécules TLR pourraient être activées de façon coopérative par des molécules du non soi mais aussi par des molécules formées à la suite d'une dégradation tissulaire : une telle synergie pourrait expliquer comment le système inné établit une distinction entre microbes commensaux et microbes infectieux qui portent tous les mêmes PAMP.

Si la famille des TLR constitue l'essentiel des récepteurs de l'immunité innée, il existe aussi 2 autres familles : les NLR (NOD like receptors) et les RLR (Rig like receptors) qui sont  intracellulaires, intracytoplasmiques.

- Les NLR détectent la présence de dérivés bactériens et déclenchent la production de cytokines. Ils permettent ainsi de contenir l'infection en induisant la mort des cellules infectées.

- Les RLR présents dans la majorité  des cellules de l'orgnaisme, détectent spécifiquement l'ARN viral produit durant la réplication du virus dans la cellule hôte. Ils permettent à la cellule de repérer la réplication d'un virus dans son cytoplasme et d'y répondre directement sans l'aide du système immunitaire.

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                                            Les processus activés par les TLR