Exemple du xeroderma
L’exemple du phénotype « Xeroderma pigmentosum » est intéressant dans la mesure où il permet d’associer mutations germinales, environnement et mutations somatiques dans la réalisation d’un phénotype.
On peut privilégier une approche qui repose en premier lieu sur la description du phénotype Xeroderma et en particulier sur la très grande fréquence des cancers cutanés en cas d'exposition aux rayons ultraviolets de la lumière solaire. L'explication de ce phénotype nécessite que l'on fasse appel à l'idée formulée par le programme suivant laquelle une mutation résulte d'une erreur dans la réplication de l'ADN ou d'un dommage de la molécule d'ADN non réparé par les systèmes enzymatiques. Dans le cas du Xeroderma, un des gènes réparateurs est muté et n'assure pas cette fonction.
Dans cette optique, il suffit de prendre en considération un seul gène (Xpc par exemple) et la famille1 ci après. L'analyse du génotype de cette famille permet de préciser les relations de dominance et de récessivité et de faire trouver les conséquences phénotypiques de la mutation ayant touché ce gène (mutation germinale survenue dans l'histoire antérieure de la famille).
L'analyse des précautions que doivent prendre les enfants atteints de Xeroderma met bien en évidence l'interaction du génotype et de l'environnement dans la réalisation du phénotype clinique.
Mais on peut aller au delà en considérant la relation entre la fréquence des cancers cutanés et les allèles mutés du gène Xpc. La cancérisation des cellules de la peau est due à des mutations, sous l'action des rayons ultraviolets, des gènes qui contrôlent le cycle cellulaire (protooncogènes) et des gènes suppresseurs de tumeurs dont le plus important est P53. Ces mutations sont fréquentes car le système de réparation de l'ADN est déficient.
En résumé, les cancers cutanés, caractéristiques cliniques les plus importantes du phénotype clinique Xeroderma dans une famille, s'explique donc par la succession des phénomènes suivants :
- mutation germinale d'un gène de réparation de l'ADN ;
- transmission au cours des générations successives ;
- naissance d'un enfant ayant deux allèles mutés d'un des gènes de réparation ;
- mutations somatiques dans les cellules de la peau suite à l'exposition aux UV touchant en particulier le gène suppresseur de tumeurs P53, mutation non réparée par suite de la mutation du gène XPC ;
- cancers cutanés.
Dans la famille XPC-P53, l'étude du génotype de Nicolas pour les deux gènes illustre le propos.
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