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HTTP/1.1 200 OK Server: Zope/(2.13.22, python 2.7.6, linux2) ZServer/1.1 Date: Sat, 16 Nov 2019 00:07:00 GMT Content-Length: 74073 Expires: Sat, 1 Jan 2000 00:00:00 GMT Content-Type: text/html;charset=utf-8 X-Ua-Compatible: IE=edge,chrome=1 Content-Language: fr Les phénotypes albinos — Site des ressources d'ACCES pour enseigner la Science de la Vie et de la Terre

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Les phénotypes albinos

Par Naoum Salamé, publié le 31/10/2017, mise à jour le 16/11/2018

Extrait de la documentation de Anagène.

Données fournies en 2006

Les phénotypes albinos

Informations scientifiques

Les mécanismes assurant la pigmentation de la peau

La pigmentation est un processus complexe qui résulte de la synthèse de pigments spécifiques, les mélanines, notamment au sein des mélanocytes (cellules épidermiques) . Cette synthèse s’effectue dans les mélanocytes au sein d’organites appelés mélanosomes, qui migrent dans la cellule, puis sont transférés aux kératinocytes. Les kératinocytes ne font donc que stocker les mélanines et les éliminer lors de leur desquamation.

La coloration de la peau résulte donc d’une succession d’étapes : synthèse de mélanine dans les mélanosomes, transport des mélanosomes vers la périphérie des mélanocytes, passage dans les kératinocytes.

La synthèse de mélanine

Elle nécessite toute une chaîne de biosynthèse dont la matière première initiale est la tyrosine :

La tyrosinase est une enzyme cruciale de la chaîne de biosynthèse de la mélanine car elle catalyse 4 réactions : l’hydroxylation de la tyrosine en DOPA, l’oxydation de la DOPA en dopaquinone et les deux réactions aboutissant aux quinones.

La quantité de cette enzyme est sensiblement identique chez tous les humains, quelle que soit leur couleur de peau, mais son activité catalytique varie beaucoup d’un individu à l’autre (elle est faible chez les individus à peau claire). Cette activité dépend de l’acidité dans le mélanosome ; une diminution de l’acidité du milieu dans lequel sont cultivées des cellules de peau claire entraîne une augmentation de l’activité catalytique de la tyrosinase.

Certaines protéines sont impliquées dans la modulation de l’acidité dans les mélanosomes. Ainsi la protéine P, codée par le gène OCA2, est une protéine transmembranaire qui transporte les protons hors du mélanosome ce qui y entraîne une baisse de l’acidité.

Le transport des mélanosomes dans les mélanocytes se fait de la zone périnucléaire où il se forme vers la périphérie de la cellule d’où il va la quitter pour passer dans les kératinocytes. Ce déplacement est assuré par les microtubules, qui forment une sorte de tapis roulant. De nombreuses molécules sont indispensables à ce déplacement, tant au niveau des microtubules que de la membrane du mélanosome.

Le transfert des mélanosomes aux kératinocytes fait intervenir des récepteurs membranaires ; il est possible d’activer ces récepteurs dans des cultures cellulaires, et l’on obtient alors un assombrissement des kératinocytes car le transfert des mélanosomes est accrû.

Les albinismes

L’albinisme humain est la plus fréquente des anomalies héréditaires de pigmentation. La phénotype macroscopique visible (hypopigmentation de la peau, des poils, des cils, des yeux) fut pendant longtemps le seul critère retenu pour détecter cette anomalie due à une réduction (ou même à une absence) de synthèse de mélanine. Si cette hypopigmentation est générale, on parle d’albinisme oculo-cutané (OCA). Si elle est localisée aux yeux on la nomme albinisme oculaire (OA). L’albinisme OCA est le plus courant.

Le seul critère de pigmentation est insuffisant pour diagnostiquer l’albinisme. Des changements dans les yeux et le système visuel ont été trouvés dans tous les cas d’albinisme OCA et d’albinisme OA. L’iris et la rétine étant dépigmentés, les pupilles apparaissent rouges du fait de la réflexion de la lumière sur la choroïde très riche en vaisseaux sanguins. D’autre part, le développement des voies optiques est altéré chez les individus albinos, et la plupart d’entre eux sont photophobes et présentent un nystagmus ; ils ont de plus une diminution de l’acuité stéréoscopique et un strabisme alternant. Chez une personne qui pourrait avoir une pigmentation presque normale, l’examen ophtalmologique complet permet donc de dépister un albinisme. On ne s’intéressera ici qu’à l’albinisme OCA.

On distingue deux types d’albinismes OCA, selon l’origine de l’anomalie :

  • Albinisme OCA1 : il met en cause une anomalie de fonctionnement de la tyrosinase (mutation dans le gène de la tyrosinase). On connaît plusieurs types d’albinisme OCA1 :

- L’albinisme OCA1 –1A ou « tyrosinase négative » : ce phénotype a été trouvé dans tous les groupes ethniques à travers le monde. Il est lié à une activité nulle de la tyrosinase. Les enfants naissent avec des cheveux blancs, la peau blanche, les yeux bleus et ces caractéristiques persistent tout au long de leur vie. La peau ne bronze pas et reste très sensible au soleil tout au long de la vie.

- L’albinisme OCA1 – 1B ou « type jaune » : il est reconnu dans beaucoup de populations, et a été découvert dans la population Amish (état de l’Indiana, USA). Les enfants naissent avec les cheveux blancs et la peau blanche, mais les cheveux se colorent en blond au cours des premières années, et peuvent devenir blond foncé chez l’adulte. La peau devient crème et peut bronzer au soleil. L’iris, bleu-gris, peut aussi se pigmenter davantage.

- L’albinisme OCA1 – TS ou « type thermosensible » : nées avec une peau blanche, des poils blancs et des yeux bleus, certaines personnes, au moment de la puberté, développent une pigmentation sur les zones les plus froides de leur corps comme les bras et les jambes. Selon la température de l’endroit du corps considéré, on aura une pigmentation plus ou moins développée.

  • Albinisme OCA2 : la tyrosinase a une activité normale, et l’anomalie de pigmentation est donc due à une autre origine (mutation dans un autre gène que celui de la tyrosinase ; exemple : mutation dans le gène OCA2 codant pour la protéine P). Ce type d’albinisme est le plus courant et le plus variable. Il est moins sévère que l’albinisme OCA1, et l’hypopigmentation cutanée peut varier selon l’origine ethnique et l’hétérozygotie de l’individu. Les individus atteints de cet albinisme ont les cheveux légèrement pigmentés à la naissance, une peau blanche, des yeux bleus, et une pigmentation de la peau qui augmente avec l’âge.

Les deux types d’albinisme peuvent être distinguer par le « test du bulbe pileux » : ce test consiste à incuber des bulbes pileux prélevés chez un individu albinos dans une solution de tyrosine, pendant 24h à 37°C. Si la pigmentation redevient normale (synthèse de mélanine) on conclut à un albinisme de type OCA1, sinon il s’agit d’un albinisme de type OCA2.

Les allèles du gène de la tyrosinase

La tyrosinase résulte de l’expression d’un gène situé sur le chromosome 11. Le séquençage du gène a montré que ce gène est très polymorphe.

Le tableau ci-dessous présente quelques une des mutations à l’origine de ces allèles :

Caractéristiques des enzymes tyrosinase codées par ces allèles

Les allèles tyralbA1, tyralbA2, tyralbA3, tyralbA4 et tyralbA5 codent pour des enzymes totalement inactives et sont donc à l’origine d’un albinisme de type OCA-1A.

L’allèle tyralbB1 code pour une enzyme présentant une activité résiduelle, et la dopaquinone formée, qui possède une forte affinité pour les groupements sulfhydril (présents dans la cystéine) est transformée en phéomélanine (pigment jaunâtre). La voie métabolique vers la phéomélanine est donc privilégiée aux dépens de celle de l’eumélanine. Cet allèle est donc à l’origine d’un albinisme de type OCA-1B.

L’allèle tyralbTS code pour une tyrosinase inactive au-dessus de 35°C (cette mutation serait semblable à celle qui existe chez le chat siamois). Cet allèle est donc à l’origine d’un albinisme de type OCA1-TS.

Pistes d’exploitation pédagogiques des données fournies

L’analyse des données fournies (NB : dans le logiciel Anagène) concernant les phénotypes « albinos » permet d’aborder les notions suivantes :

- le phénotype peut se définir à différents niveaux, et le phénotype moléculaire détermine le phénotype cellulaire et macroscopique ;

- le phénotype moléculaire s’explique par le génotype ;

- un même phénotype peut correspondre à plusieurs génotypes ;

- plusieurs gènes peuvent être impliqués dans la réalisation d’un phénotype.

L’accent est particulièrement mis ici sur les deux derniers points qui illustrent la complexité des relations génotype/phénotype.

La diversité des phénotypes et les relations génotype/phénotype (chez les homozygotes)

Séquences et documents

Fichiers de séquences

La commande Les phénotypes albinos de la banque de thèmes d’étude permet, par le développement de l’arborescence, d’accéder à :

Allèles tyrosinase qui charge le fichier Alleles-tyrosinase.edi affichant les séquences strictement codantes de quelques allèles du gène de la tyrosinase (allèles tyrcod1 et tyrcod2 codant pour une enzyme à activité normale ; tyralb A1 à tyralb A5 codant pour une enzyme non fonctionnelle ; tyralb B1 codant pour une enzyme à activité réduite ; tyralb TS codant pour une enzyme thermosensible) ;

Enzymes tyrosinase qui charge le fichier Protyr.edi affichant les séquences protéiques des tyrosinases correspondant aux allèles fournis.

Documents fournis

La commande Le phénotype albinos de la banque de documents permet d’accéder aux fichiers :

- OCA1.bmp affichant un texte de présentation des phénotypes cliniques de l’albinisme oculo-cutané de type 1 ;

- pigmentation.bmp affichant un texte présentant l’origine de la pigmentation de la peau ;

- biosynthMelanine.bmp présentant la chaîne de biosynthèse de la mélanine (seule la voie menant à la synthése d’eumélanine est ici proposée), avec repérage des réactions catalysées par la tyrosinase.

Les documents fournis permettent de construire un tableau des différents niveaux de phénotypes :

Lorsque la tyrosinase est non fonctionnelle, la synthèse de mélanine n’a pas lieu dans les mélanocytes, et la peau reste donc très claire. La mise en relation de la comparaison des allèles du gène de la tyrosinase avec celles des protéines correspondantes permet de discuter des relations génotype/phénotype :

- certaines mutations, bien qu’entraînant une modification de la séquence d’acides aminés de la protéine, ne modifient pas son activité (tyrcod1/tyrcod2 codent pour des protéines fonctionnelles) ;

- certaines mutations entraînant une modification de la séquence d’acides aminés de la protéine ont pour conséquence une diminution de l’activité enzymatique (tyralb B1) ou une suppression de l’activité enzymatique (tyralb A1, tyralb A4, tyralb A5) ou encore une activité dépendante de la température (tyralb S) ;

- d’autres mutations entraînent l’apparition d’un codon stop précoce, responsable de la synthèse d’une chaîne protéique plus courte et donc d’une enzyme non fonctionnelle (tyralb A2 et tyralb A3).

De la même façon, la mise en relation de la comparaison des allèles du gène OCA2 avec celles des protéines correspondantes permet d’aboutir aux résultats suivants :

- certaines mutations n’entraînent aucun changement de la séquence d’acides aminés de la protéine à cause de la redondance du code génétique (allèle OCA2 m4, qui diffère de l’allèle normal par un nucléotide substitué en position 963 : G Æ A) ;

- certaines mutations rendent la protéine inactive (la protéine P n’est pas une enzyme, mais un transporteur membranaire de petites molécules comme la tyrosine) :

- en entraînant la synthèse d’une protéine plus courte (allèle m1 – la délétion du nucléotide G en 1960 entraîne un décalage du cadre de lecture et l’apparition précoce d’un codon stop – la protéine P m1 a une longueur de 668 acides aminés au lieu de 838) ;

- en modifiant la séquence d’acides aminés de la protéine : allèles m2 et m3 dont la mutation d’un nucléotide par substitution (respectivement : C ÆG en 258, et T –G en 1418) se traduit par le changement d’un acide aminé (respectivement : Ser Æ Arg en 86, et Ile Æ Ser en 473).

La complexité des relations génotype/phénotype

La mise en évidence de la complexité des relations génotype/phénotype peut être abordée à partir de l’exemple des 4 familles proposées. Pour chaque famille, sont mises à disposition les données suivantes :

- un arbre qui n’est là que pour préciser le phénotype des membres d’une famille donnée (et non pour initier un raisonnement en fonction des lois de l’hérédité) ;

- les séquences des deux allèles du gène de la tyrosinase que possèdent tous les membres de la famille ;

- les séquences des allèles de la tyrosinase présents dans la famille ;

- pour la famille 2 sont aussi fournies les séquences des deux allèles du gène OCA2 de chaque membre de la famille et les séquences des allèles OCA2 normal et OCA2 m1 présents dans cette famille.

Familles 1, 3 et 4

Séquences et documents

Fichiers des séquences

La commande Les phénotypes albinos de la banque de thèmes d’étude permet, par le développement de l’arborescence, d’accéder à :

Allèles famille1 tyrosinase qui charge le fichier AllelesTyrFamille1.edi affichant les séquences strictement codantes des allèles du gène de la tyrosinase des membres de la famille 1, avec les allèles du gène de la tyrosinase présents dans cette famille. Les génotypes de individus sont les suivants : I1 et II2 sont (tyralb A2//tyrcod2) – I2 , II 1 et III 1 sont (tyrcod2//tyrcod2) – I 3 et II 4 sont (tyrcod1//tyralb A1) – I 4 est (tyrcod2//tyrcod1) – II 3 est (tyrcod2//tyralb A1) – III 2 et III 3 sont (tyralb A1//tyralb A2) ;

Allèles famille3 tyrosinase qui charge le fichier AllelesTyrFamille3.edi affichant les séquences strictement codantes des allèles du gène de la tyrosinase des membres de la famille 2, avec les allèles du gène de la tyrosinase présents dans cette famille. Les génotypes de individus sont les suivants : I 1et III 5 sont (tyrcod1//tyrcod2) – II 2, II 3 et II 4 sont (tyrcod1//tyralb A4) – II 1 est (tyrcod1//tyralb B1) – II2 est (tyrcod2//tyralb A4) – II 3 est (tyralb A4//tyralb A4) – III 1, III 2, III 3 sont (tyralbB1//tyralb A4) – III 4 est (tyrcod2//tyralb B1) ;

Allèles famille4 tyrosinase qui charge le fichier allelestyrfamille4.edi affichant les séquences strictement codantes des allèles du gène de la tyrosinase des membres de la famille 2, avec les allèles du gène de la tyrosinase présents dans cette famille. Les génotypes de individus sont les suivants : I1 est (tyrcod2//tyralb TS) – I 2 est (tyrcod1//tyralb A4) – II 1 est (tyrcod1//tyrcod2) – II2, II5 et II6 sont (tyralb A4//tyralb TS) – II 3 est (tyrcod1//tyralb TS) – II 4 est (tyrcod1//tyrcod1) – II 7 est (tyrcod1//tyralb A5) – III 1 est (tyralb A4//tyralb A5).

Documents fournis

La commande Les phénotypes albinos de la banque des documents permet d’accéder à :

Polyallélisme, environnement et diversité des phénotypes (Famille 1) pour charger le fichier arbreTyr1.bmp : arbre généalogique de la famille 1 avec indications du phénotype clinique précis des individus albinos. Dans cette famille, ce sont les allèles tyralb A1 et tyralb A2 qui sont responsables de l’albinisme ;

Polyallélisme, environnement et diversité des phénotypes (Famille 3) pour charger arbreTyr3.bmp : arbre généalogique de la famille 2 avec indications du phénotype clinique précis des individus albinos. Dans cette famille, ce sont les allèles tyralb A4 et tyralb B1 qui sont responsables de l’albinisme ;

Polyallélisme, environnement et diversité des phénotypes (Famille 4) pour charger arbreTyr4.bmp : arbre généalogique de la famille 4 avec indications du phénotype clinique précis des individus albinos. Dans cette famille, ce sont les allèles tyralb A4, tyralb A5 et tyralb TS qui sont responsables de l’albinisme.

Le travail peut être fait de la même façon pour chacune de ces familles, et le travail réparti entre les groupes d’élèves) :

- détermination du génotype des membres de la famille, par comparaison des allèles qu’ils possèdent avec les allèles de référence fournis ;

- mise en relation génotype/phénotype, qui permet d’aboutir aux relations de dominance/récessivité entre les allèles (il y a récessivité des allèles mutés au niveau du phénotype clinique) ;

- comparaison des génotypes des individus albinos pour arriver à l’idée que plusieurs génotypes peuvent correspondre au même phénotype.

Famille 1

 

 

I1 et II2 sont (tyralb A2//tyrcod2) – I2 , II1 et III1 sont (tyrcod2//tyrcod2) – I3 et II4 sont (tyrcod1//tyralb A1) – I 4 est (tyrcod2//tyrcod1) – II3 est (tyrcod2//tyralb A1) – III2 et III3 sont (tyralb A1//tyralb A2)

 

Famille 2

Séquences et documents

Fichiers des séquences

La commande Les phénotypes albinos de la banque de thèmes d’étude permet, par le développement de l’arborescence, d’accéder à :

Allèles famille2 tyrosinase qui charge le fichier AllelesTyrFamille2.edi affichant les séquences strictement codantes des allèles du gène de la tyrosinase des membres de la famille 2, avec les allèles du gène de la tyrosinase présents dans cette famille. Les génotypes de individus sont les suivants : I 1, III 1 et III 3 sont (tyrcod2//tyralb A4) – I 2 et II 1 sont (tyrcod2//tyralb A3) – I 3 et II 4 sont (tyrcod1//tyrcod1) – I 4, II 3 et II 5 sont (tyrcod1//tyrcod2) – II 2 est (tyralb A4//tyralb A3) – III 2 est (tyrcod1//tyralb A3) ;

Allèles OCA2 qui charge le fichier OCA2.edi affichant les 4 allèles du gène OCA2 et les protéines P correspondantes. L’allèle OCA2 normal code pour une protéine P fonctionnelle ; les allèles OCA2 m1, OCA2 m2 et OCA2 m3 codent pour une protéine P non fonctionnelle ;

Allèles famille2 OCA2 qui charge le fichier AllelesOCA2Famille2.edi affichant les allèles du gène OCA2 que possèdent les individus de la famille 2 et les deux allèles de référence présents dans cette famille (OCA2 normal et OCA2 m1). Les génotypes des individus sont les suivants : I 1, I 2, II 1, II 2 et II 5 sont (OCA2 norm//OCA2 norm) – I 3, I 4, II 3, II 4, III 1, III 2, III 3 sont (OCA2 norm//OCA2 m1) – II 3 est (OCA2 m1//OCA2 m1).

Documents fournis

La commande Les phénotypes albinos de la banque des documents permet d’accéder à Plusieurs génotypes pour un même phénotype (Famille 2) pour charger les fichiers :

arbreTyr2.bmp qui présente l’arbre généalogique de la famille 2 avec indications du phénotype clinique précis des individus albinos. Dans cette famille, ce sont les allèles tyralb A3 et tyralb A4 qui sont responsables de l’albinisme ;

OCA1_2.bmp qui affiche un texte de présentation du phénotype clinique des albinismes oculo-cutané de type 1 et 2 ; de plus est présentée la description du test du bulbe pileux ;

proteine-P.bmp qui affiche un texte introduisant le rôle de la protéine P (impliquée dans l’albinisme OCA2) ;

pigmentation.bmp qui affiche un texte décrivant l’origine de la pigmentation de la peau.

L’étude de la famille 2 permet de mettre en évidence le fait que plusieurs gènes peuvent être impliqués dans la réalisation d’un phénotype. Les étapes de la démarche suivie peuvent être les suivantes :

- détermination du génotype des membres de cette famille pour le gène de la tyrosinase ;

- mise en relation génotype/phénotype qui doit aboutir à une incohérence pour l’individu II3 si l’on tient compte du fait que tous les allèles mutés du gène de la tyrosinase sont récessifs sur l’allèle normal. En effet, cet individu est de génotype (tyrcod1//tyrcod2) et est malade ;

- formulation d’hypothèses pour expliquer le cas de l’individu II3 (implication d’un autre gène) ;

- prise en compte d’informations nouvelles : des renseignements sur le rôle de la protéine P, qui amènent préciser les hypothèses précédentes (l’individu II3 serait porteur de mutations dans le gène OCA2) ;

- détermination du génotype de l’individu II3 (et des autres membres de la famille) pour le gène OCA2.

Conclusion

L’individu II3 est albinos car il est porteur d’une mutation du gène OCA2 ; il ne peut donc produire une protéine P fonctionnelle, ce qui explique que la tyrosinase, bien que parfaitement normale, ne puisse être active et qu’il n’y ait donc pas de pigmentation de la peau.

Pour le gène de la tyrosinase :

I1, III1 et III3 sont (tyrcod2//tyralb A4) – I2 et II1 sont (tyrcod2//tyralb A3) – I3 et II4 sont (tyrcod1//tyrcod1) – I4, II3 et II5 sont (tyrcod1//tyrcod2) – II2 est (tyralb A4//tyralb A3) – III2 est (tyrcod1//tyralb A3)

Pour le gène OCA2 :

I1, I2, II1, II2 et II5 sont (OCA2 norm//OCA2 norm) – I3, I4, II3,

II4, III1, III2, III3 sont (OCA2 norm//OCA2 m1) – II3 est (OCA2 m1//OCA2 m1)