Les phénotypes thalassémiques
Innovations génétiques – Mutations ponctuelles et filiations entre allèles de la chaîne bêta de l’hémoglobine
Informations scientifiques
Les informations sur la structure de la globine, l’allèle HbC et le phénotype drépanocytaire ont été fournies précédemment. On trouvera ici quelques compléments sur le phénotype thalassémique et les allèles (tous récessifs) qui en sont à l’origine.
Cf. Première, Les phénotypes drépanocytaires
Les phénotypes thalassémiques
Il existe en réalité de nombreux phénotypes thalassémiques. Ceux envisagés dans cette banque de données sont en relation avec l’absence de synthèse d’une chaîne bêta fonctionnelle de l’hémoglobine. Il s’agit de thalassémies bêta majeures dont les manifestations cliniques débutent dès l’enfance. Les signes hématologiques sont marqués par une anémie hémolytique grave, une morphologie des hématies très irrégulière et par un retard staturo-pondéral et des modifications du squelette en rapport avec l’hémolyse chronique. L’évolution spontanée est constamment mortelle en quelques années. Les malades arrivent à survivre quelques années car l’absence d’hémoglobine A1 fonctionnelle (hémoglobine formée de deux chaînes alpha et de deux chaînes bêta) est partiellement compensée par une synthèse accrue d’hémoglobine A2 (deux chaînes alpha et deux chaînes delta) et la persistance de synthèse d’hémoglobine fœtale (deux chaînes alpha et deux chaînes gamma).
Il n’existe pas de traitement curatif des thalassémies. Les traitements proposés sont basés sur la transfusion mensuelle d’hématies qui, outre l’intérêt d’augmenter le taux d’hémoglobine, diminuent l’hyperplasie de la moelle osseuse compensatrice et par là préviennent un peu les anomalies du squelette. Ces transfusions fréquentes ont cependant pour complication une surcharge inéluctable en fer dommageable.
Pistes d’exploitation pédagogique des données fournies
Séquences et documents
Fichiers des séquences
GlobinebetaADN.edi : séquences des allèles du gène bêta globine correspondant à 3 allèles codant pour une chaîne bêta fonctionnelle (l’allèle HbA étant le plus fréquent), à l’allèle HbS à l’origine du phénotype drépanocytaire et à celles de 8 allèles entraînant le phénotype thalassamique.
GlobinebetaPRO.edi : séquences protéiques correspondantes.
Le fichier contenant l’ensemble de ces séquences est sans doute le plus approprié pour envisager les divers types de mutations ponctuelles et leurs conséquences sur le phénotype moléculaire.
Le principe de la démarche est de :
comparer les séquences nucl éiques des différents allèles du gène de la bêta globine par rapport à l’allèle HbA (allèle considéré comme référence) de façon à identifier les différents types de mutations ponctuelles ;
comparer les séquences polypeptidiques codées par les divers allèles à la séquence de référence codée par la séquence HbA ;
mettre les différences au niveau polypeptidique en relation avec celles du niveau nucléique pour faire le point sur les conséquences des mutations sur le phénotype moléculaire.
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On aboutit ainsi aux conclusions suivantes :
certaines mutations (substitution) sont muettes (variant 1) car elles n’ont aucune conséquence sur la séquence du polypeptide du fait de la redondance du code génétique ;
d’autres substitutions sont neutres car entraînant un changement de la séquence du polypeptide sans en modifier les propriétés (variant 2) ;
d’autres substitutions sont non sens car entraînant la synthèse d’un polypeptide non fonctionnel à cause de l’apparition anticipé d’un codon stop ;
d’autres mutations sont des délétions ou des insertions d’un ou de plusieurs nucléotides entraînant un décalage du cadre de lecture, l’apparition d’un codon stop anticipé et donc la synthèse d’un polypeptide raccourci et non fonctionnel.