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Les cellules dendritiques

Descriptif des cellules immunitaires

 

Plan de la page :

 

Le premier type de cellules dendritiques (DC : dendritic cells) est décrit par Paul Langerhans en 1868. Il observe en effet des cellules étoilées dans l’épiderme, qu’il décrit alors comme étant des neurones intradermiques en raison de leurs longs prolongements cytoplasmiques. Cent ans plus tard, l’équipe de Ralph Steinman commence à caractériser les cellules présentatrices d’antigène (CPA) et les cellules de Langerhans sont alors identifiées comme étant des DC.

Les DC constituent une famille très hétérogène de cellules, tant au niveau de leur morphologie qu’à celui de leur phénotype, de leur fonction, de leur localisation et de leur origine hématopoïétique. A l’inverse des lymphocytes B et T, il n’existe pas de marqueur unique commun à toutes les DC. En revanche, elles sont toutes CD3- (contrairement aux LT) et CD21- CD19- (contrairement aux LB).

Malgré tout, les DC présentent des caractéristiques et des fonctions communes : suite à la reconnaissance de signaux de danger, elles sont capables de maturer puis de présenter les antigènes : elles deviennent alors des CPA professionnelles qui permettent d’initier la réponse immunitaire adaptative. Les DC participent aussi à la tolérance au soi.

 

 Diversité des cellules dendritiques

 

On distingue deux grands types de DC en raison de différences morphologiques, phénotypiques et fonctionnelles : les DC conventionnelles (cDC) et les DC plasmacytoïdes (pDC).

Les DC conventionnelles (anciennement appelées DC myéloïdes ou mDC, voir la section « Origine hématopoïétique des DC ») sont toutes des CPA professionnelles. Certaines sont résidentes et localisées dans les organes lymphoïdes primaires et secondaires (rate, ganglions) et d’autres sont migratoires : elles résident dans les tissus périphériques comme la peau ou les muqueuses où elles ont un rôle de sentinelle. Suite à la reconnaissance de signaux de danger, elles migrent alors vers les organes lymphoïdes secondaires.

Pour aller plus loin : cDC résidentes et migratoires

Cellules de Langerhans de l’épiderme de chien


Langerhans

Source : nte-serveur.univ-lyon1.fr/immuno/LePoly/Chap.V/texte5.html

Cellule dendritique de la peau

 

Peau

 

Source : www.inserm.fr/thematiques/immunologie-hematologie-pneumologie/dossiers-d-information/hemophilie

 

 

 

 

Cellule dendritique immature

Immature

Source : Dossier Pour La Science « Les défenses de l'organisme » Octobre 2000


Cellule dendritique mature

Mature

Source : Dossier Pour La Science « Les défenses de l'organisme » Octobre 2000

 

 

Les DC inflammatoires constituent une récente catégorie de DC d’origine myéloïde qui fait l’objet de débats actuels. Cette catégorie regroupe les populations de DC n’apparaissant qu’en cas d’infection ou d’inflammation et qui sont donc absentes en condition homéostatique. Ces DC proviennent majoritairement de la différenciation de monocytes circulants et sont aussi appelées MO-DC (monocyte-derived dendritic cells). Ces DC néo-recrutées sur le site d’une infection ont des capacités d’induction de réponses effectrices T CD4+ ou T CD8+ très fortes ; elles seraient davantage immunostimulantes que les DC résidentes dans les tissus périphériques.

 

Les DC plasmacytoïdes représentent une population plus homogène que les cDC. Ce sont de petites cellules rondes de 8 à 10 µm de diamètre présentant un cytoplasme volumineux par hypertrophie de leur réticulum endoplasmique (RE) et de leur appareil de Golgi. Elles doivent leur nom à leur ressemblance avec les plasmocytes. A l’état immature, ce sont des cellules circulantes du sang périphérique. Après stimulation elles changent de morphologie et ressemblent alors à des DC matures typiques (présence de dendrites, expression du CMH mais aussi de molécules de co-stimulation et sécrétion de cytokines). Elles sont également capables de migrer vers les organes lymphoïdes secondaires et vers les sites d’infection. Au vu de leur capacité de présentation d’antigène et d’activation des LT naïfs, les pDC appartiennent bien à la famille des DC. Lors d’infections (virales en particulier), les pDC présentent la propriété originale de sécréter de grandes quantités d’interféron (IFN) alpha présentant des propriétés effectrices essentielles à la réponse anti-virale.

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Origine hématopoïétique des cellules dendritiques

 

Les DC comme toutes les autres cellules du sang se développent à partir de cellules souches hématopoïétiques (HSC).

Les monocytes, macrophages, granulocytes se différencient à partir d’un précurseur commun myéloïde (CMP) alors que les LT, LB et NK le font à partir d’un précurseur commun lymphoïde (CLP).

On a d’abord pensé, suite à l’identification des marqueurs de surface, que les sous-types de DC provenaient soit du précurseur myéloïde soit du précurseur lymphoïde, ce qui est à l’origine de l’ancienne dénomination des DC : DC myéloïdes et DC plasmacytoïdes. Puis on a pu montrer que les deux types de précurseurs pouvaient donner les différents types de DC. Le dogme de deux précurseurs distincts (CLP/CMP) générant chacun un lignage de DC (pDC lymphoïdes et cDC myéloïdes respectivement) s’est donc effondré. En tenant compte de ces éléments, la terminologie veut maintenant que l’on parle de cDC (DC conventionnelles) au lieu de DC myéloïdes puisqu’elles ne semblent pas appartenir plus au lignage myéloïde qu’au lignage lymphoïde. Les pDC ont pu conserver leur nom qui est dû à leur morphologie et non à leur appartenance à un hypothétique lignage, mais ne peuvent plus être appelées DC lymphoïdes.

La plasticité des DC à se différencier à partir de deux types de précurseurs est, à ce jour, une caractéristique exclusive des DC. La recherche d’un précurseur commun aux DC a conduit à repenser l’architecture générale de l’hématopoïèse. On a ainsi identifié dans la lignée myéloïde un précurseur commun aux DC, monocytes et macrophages : le MDP (macrophage dendritic cell precursor) capable ensuite de donner :

- soit les monocytes, macrophages et cellules de Langerhans

- soit les pDC et les cDC à partir d’un précurseur commun aux DC : le CDP

Pour aller plus loin : schéma de l'ontogénie des cellules dendritiques

 

 

La différenciation des précurseurs hématopoïétiques en cellules immunitaires matures nécessite la présence de cytokines dont trois sont principalement impliquées dans le développement des DC :

- le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) dont le rôle est important dans les conditions inflammatoires: il permet la différenciation en DC inflammatoires

- la cytokine Flt3L (Fms-like tyrosine kinase 3 ligand) est sécrétée par de nombreux tissus et par les LT activés.

- le M-CSF (macrophage colony stimulating factor).

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Les différentes fonctions des cellules dendritiques

Ces cellules reconnaissent, capturent, dégradent les antigènes puis suite à leur migration vers les OLS elles présentent les antigènes apprêtés aux LT naïfs induisant ainsi la différenciation des LT en cellules effectrices de la réponse immunitaire adaptative.

 

  1.   Rôle de reconnaissance des signaux de danger et de capture des antigènes

 

Une propriété commune aux DC est la capacité de reconnaître les divers signaux de danger grâce à différents récepteurs.

Ces signaux de danger correspondent :

  • à des motifs exprimés uniquement par des pathogènes : les PAMP (pathogen associated molecular patterns) qui sont absents des cellules eucaryotes, communs à une même famille de pathogènes et indispensables à la survie des micro-organismes [modèle de Janeway 1989]
  • ou à des signaux relargués par les cellules endommagées par des infections bactériennes, virales, fongiques mais également lors de processus non infectieux comme l’apparition d’une tumeur ou la nécrose tissulaire. Il s’agit de molécules qui sont normalement séquestrées dans les cellules comme l’acide urique, les HSP (protéines de choc thermique), les acides nucléiques, les protéines du cytosquelette. Ces signaux de danger endogènes sont appelés alarmines ou DAMP (danger associated molecular pattern) [modèle de Matzinger 1994 qui complète le modèle de Janeway].
 

Les récepteurs reconnaissant ces signaux de danger sont les PRR (pattern recognition receptors) et regroupent de nombreuses familles dont celle des TLR (Toll-like receptors).

 

Les DC conventionnelles peuvent internaliser des particules ou des bactéries par phagocytose ou des antigènes solubles par macro-pinocytose. Elles peuvent aussi capturer des antigènes par endocytose à l’aide de récepteurs spécifiques. Enfin elles peuvent fixer des complexes immuns grâce aux récepteurs des parties constantes des immunoglobulines(FcR).

Les DC plasmacytoïdes, grâce à différents récepteurs, sont aussi capables de capturer des antigènes comme des antigènes viraux ou tumoraux ou de cellules en nécrose. L’étude de l’expression de leurs TLR et des cytokines produites suite à leur engagement par leurs ligands respectifs, suggère une spécialisation fonctionnelle des pDC chez l’homme comme chez la souris dans les réponses anti-virales, nécessitant la production d’IFN-alpha.

 

Les cDC ont apparemment conservé l’expression d’une large gamme de TLR, qui leur permet de répondre à la majeure partie des signaux de danger et de donc de mettre en place une réponse immunitaire adaptée. L'expression du TLR antiviral TLR3 dans les cDC leur permet d'avoir une action complémentaire à celle des pDC.

 

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  1. Maturation et migration de la périphérie vers les organes lymphoïdes secondaires

C’est la reconnaissance de signaux de danger exogènes (PAMP) et endogènes (DAMP) grâce aux PRR des DC qui induit leur maturation. L’activation des DC se traduit par des changements phénotypiques et fonctionnels et la DC devient une DC mature, une CPA.

La DC mature :
  • perd alors l’expression des récepteurs d’endocytose/phagocytose ;
  • sur-exprime les molécules de co-stimulation (CD80, CD86), des molécules d’adhérence nécessaire à la stabilisation de la synapse immune, des molécules des CMH I et II, des molécules chimiotactiques capables d’attirer les LT et aussi des récepteurs de chimiokines favorisant sa migration vers les organes lymphoïdes secondaires ;
  • modifie sa morphologie en présentant alors des dendrites résultant d’une réorganisation de son cytosquelette.

 

La maturation des DC se déroule au cours de leur migration vers les OLS drainants. L’acquisition du phénotype migratoire par la DC activée est liée à la surexpression du récepteur CCR7 qui la rend sensible à certaines chimiokines (CCL19 et CCL21) produites dans les zones T des OLS.

 

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  1. Apprêtement des antigènes

 

Les protéines sont dégradées par un complexe protéolytique appelé protéasome.

Pour aller plus loin : structure du protéasome

Ce dernier dégrade aussi bien les protéines codées par le génome cellulaire que les protéines issues de pathogènes infectant la cellule. Ces deux types de protéines sont traités comme « endogènes ». Les fragments issus de la dégradation par le protéasome sont ensuite transportés dans le réticulum endoplasmique grâce aux transporteurs TAP (transporter associated with antigen processsing). L’apprêtement et l’assemblage des peptides aux molécules du CMH-I fait intervenir des protéines chaperons à l’intérieur du réticulum endoplasmique. Les complexes CMH-I-peptide suivent ensuite la voie d’exocytose classique via l’appareil de Golgi et arrivent à la membrane où ils sont exposés. Les peptides d’antigènes endogènes complexés au CMH-I pourront activer les LT CD8+ naïfs. Cette voie de présentation n’est pas exclusive aux DC et est retrouvée pour toutes les cellules exprimant le CMH-I. Cependant, seules les DC sont capables d’activer les LT CD8+ naïfs.

 

La présentation des peptides exogènes complexés aux molécules CMH-II permet l’activation des LT CD4+ naïfs. Ici encore, seules les DC sont capables d’activer les LT CD4+ naïfs.

 

Certaines sous-populations de DC (en particulier les DC CD8a+ chez la souris) sont aussi capables de présenter les antigènes exogènes complexés aux CMH-I : cette fonction appelée « présentation croisée » (cross-presentation) permet l’induction de CTL dirigés contre des antigènes qui ne sont pas synthétisés dans les DC, comme ceux issus de cellules tumorales par exemple. La présentation croisée est rendue possible par la communication entre la voie endosomale responsable de l’internalisation de l’antigène exogène et le réticulum endoplasmique.

Pour aller plus loin : les différentes voies d’apprêtement par les DC et la structure des molécules du CMH

 

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  1. Activation des LT naïfs et induction de la réponse adaptative

 

L’activation des LT naïfs par les DC nécessite 3 signaux délivrés par les DC matures :

Trois_signaux.png

 

Source : http://www.jle.com/fr/revues/hma/e-docs/mecanismes_cellulaires_de_la_reponse_immune_anti_fviii_chez_les_patients_hemophiles_a_286564/article.phtml

  • la reconnaissance du complexe CMH-peptide correspond au premier signal. Les DC expriment 10 à 100 fois plus de tels complexes par rapport aux autres CPA comme les LB ou les monocytes. Cette reconnaissance est renforcée par les co-récepteurs CD4 et CD8 ainsi que par des molécules d’adhésion. Une réorganisation du cytosquelette de la DC permet la formation d’une zone élargie de contact étroit entre les deux cellules : la synapse immunologique.
  • la co-stimulation correspond au deuxième signal. Elle implique des molécules de co-stimulation sur-exprimées par les DC activées, comme les CD80 et CD86 qui sont reconnues par des molécules CD28 présentes à la surface des LT. Sans ce deuxième signal, les LT ayant reçu le premier signal sont inactivés ce qui conduit à leur délétion par apoptose ou bien à leur entrée en anergie, c’est-à-dire à leur incapacité à répondre à une nouvelle stimulation antigénique. La reconnaissance des molécules de co-stimulation par les LT contribue à la sortie des LT hors des OLS vers les tissus périphériques où ils pourront participer à l’élimination des pathogènes.
  • le troisième signal correspond à la libération de cytokines par la DC dont la combinaison permet d’orienter la réponse effectrice. Ainsi, les LT CD4+ activés vont présenter une hétérogénéité fonctionnelle (types Th1, Th2, Th17 ou encore T régulateurs (Treg)) selon les cytokines présentes dans le microenvironnement (libérées par les DC mais aussi par eux-mêmes) :
    • l’IL12 sécrétée principalement par les DC murines CD8a+ joue un rôle important dans l’orientation Th1. Les lymphocytes Th1 sécrètent majoritairement de l’interféron gamma et de l’IL2 induisant des réponses immunes essentiellement à médiation cellulaire efficaces contre les virus et bactéries. Ces Th1 sont aussi impliqués dans des maladies auto-immunes.
    • l’orientation Th2 induite en présence d’IL4 permet l’activation des LB et leur différenciation en plasmocytes, ce qui favorise l’élimination des parasites extracellulaires comme les helminthes. Les Th2 favorisent aussi les maladies allergiques. Le développement de ces deux sous populations (Th1 et Th2) est mutuellement antagoniste. L’IFN gamma (signature des Th1) bloque le développement des Th2 via l’inhibition de la production d’IL4 (signature des Th2) et réciproquement.
    • l’IL6 et le TGF-bêta sont des cytokines dont le rôle est pivot dans l’émergence des réponses Th17 et Treg. Les Th17 interviennent dans le contrôle des infections bactériennes extracellulaires et fongique mais aussi dans le recrutement et l’activation des cellules de l’immunité innée. Ils sont aussi impliqués dans plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires. Les Treg sont capables d’inhiber les réponses immunitaires.il existe d’autres types de LT (LT CD4+ folliculaires, Th9, Th3 et Tr1) qui sont à l’étude afin de vérifier s’ils relèvent d’un profil à part entière.

Remarque : il existe une certaine plasticité entre les différents profils de LT CD4+. Ainsi les Th17 peuvent sous l’effet de l’IL12 produire de l’IFN gamma  plus caractéristique d'un profil Th1.

 

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  1. Induction de la tolérance au soi

 

Si l’activation des lymphocytes permet de lutter contre les pathogènes, la délétion des lymphocytes auto-réactifs et l’induction des LTreg est nécessaire au maintien de l’homéostasie. La tolérance est un état physiologique par lequel le système immunitaire ne génère pas de réponse contre les propres composants de l’organisme. Elle résulte de mécanismes se déroulant dans le thymus (tolérance centrale) mais aussi dans les tissus (tolérance périphérique). Des DC interviennent dans la tolérance centrale par une sélection négative des LT auto-réactifs capables de reconnaître des peptides du soi associés aux molécules du CMH.

Pour aller plus loin : la tolérance centrale

La tolérance périphérique relève de différents mécanismes :

  • passifs comme l’anergie et l’apoptose. L’anergie est un mécanisme de tolérance par inactivation du lymphocyte. C’est le cas où le LT naïf ne reçoit pas le deuxième signal lors de son activation par absence de co-stimulation. L’apoptose est induite suite à des stimulations répétées par un auto-antigène abondamment présenté par une CPA. Ce phénomène de délétion par apoptose est massivement utilisé dans l’œil, le cerveau et les gonades.
  • mais aussi actifs. Dans les conditions physiologiques, les DC immatures captent des antigènes issus de leur environnement notamment des corps apoptiques qu’elles présentent complexées aux molécules du CMH. Immatures, elles expriment peu de molécules de co-stimulation et sécrètent peu de cytokines car non stimulées par leurs PRR, ou sécrètent des cytokines immunosuppressives comme l’IL10. Ces DC tolérogènes induisent l’anergie des LT naïfs auto-réactifs ou leur différenciation en lymphocytes régulateurs (i Treg). Ces derniers participent aussi à la tolérance périphérique en induisant l’anergie des LT auto-réactifs.