Les processus activés par les TLR

Les molécules TLR sont exprimées par de nombreux types cellulaires et sont donc impliquées dans de nombreux processus d'activation.

Activation des cellules de l'immunité innée

• L'activation des cellules NK (Natural Killer) induit la production de peptides antimicrobiens (comme la défensine ) mais aussi de cytokines immunostimulatrices (IFN : interféron, IL : interleukine) et potentialise leurs activités cytotoxiques.

  Les NK sont des cellules circulantes cytolytiques qui ne possèdent pas de récepteurs spécifiques de l'antigène mais elles sont capables de distinguer les cellules infectées des cellules saines. En effet elles possèdent deux types de récepteurs : activateurs et répresseurs. Les récepteurs TLR activés sont capables d'activer leur capacité cytolytique. A l'inverse les récepteurs de type inhibiteur bloquent la lyse des cellules saines en fixant les molécules de CMH-I présentes à leur surface. Les NK s'attaquent donc aux cellules qui expriment faiblement les molécules CMH-I suite à une infection.

• L'activité phagocytaire des macrophages est également augmentée. Les macrophages activés par la détection d'un pathogène via les TLR sécrètent alors des cytokines aux effets multiples.

• L'activation des cellules dendritiques (CD) est fondamentale : les cellules dendritiques sont les seules cellules présentatrices d'antigène (CPA) capables d'activer les lymphocytes T naïfs. Les CD existent sous 2 états de différenciation : les CD immatures localisées en périphérie , analysent en permanence leur environnement et détectent les agents microbiens via les molécules TLR. Après contact avec les ligands , les CD subissent un processus de maturation et migrent vers les ganglions périphériques voisins où elles peuvent rencontrer les lymphocytes naïfs. Cette migration des CD est stimulée par des cytokines (comme le TNF alpha : Tumor Necrosis Factor) qui sont libérées suite à l'activation des TLR.

  La maturation des CD consiste à exprimer en surface des molécules de co-stimulation à côté des antigènes microbiens capturés. Cette co-présence de molécules de co-stimulation et d'antigènes microbiens permet l'activation des lymphocytes naïfs  et donc l'induction de la réponse immunitaire adaptative.
  
  

  &nnbsp;  Activation d'un lymphocyte naïf par une  cellule dendritique

  Source

  
   

   

  Interprétation de l'activation d'un lymphocyte naïf par une cellule dendritique qui, activée par un pathogène, est devenue une cellule présentatrice d'antigène.

  La reconnaissance du pathogène par le TLR de la cellule  présentatrice d'antigène est suivi de sa capture par phagocytose. L'activation de différents gènes dans le noyau entraîne l'expression de cytokines et de molécules de co stimulation L'induction de la réponse adaptative résulte de l'activation de cellule T naïve qui reconnaît le peptide antigénique associé au CMH en présence de molécules de co stimulation et ce , dans un micro environnement de cytokines.

Activation des cellules de l'immunité adaptative

• Les cellules de l'immunité adaptative (les lymphocytes B et T) portent aussi des molécules TLR. Les lymphocytes B peuvent ainsi être activés directement par des ligands comme le LPS et les séquences CpG.
• L'activation des lymphocytes T potentialise leur prolifération et leur production de cytokines. Les lymphocytes T mémoire, présents dans les tissus périphériques, pourraient être activés par des ligands des molécules TLR et déclencheraient ainsi une réponse immune très rapide.

L'ensemble des données montre que la majorité des cellules exprimant les molécules TLR (lymphocytes B et T , NK) peuvent être activées directement ou en présence de molécules co-stimulatrices  par des agonistes des molécules TLR.

Les CPA, et en particulier les cellules dendritiques, sont cependant les principales cibles des agonistes des molécules TLR alors qu'ils agissent comme facteurs de potentialisation de l'activation des cellules de l'immunité adaptative.

Les cellules dendritiques sont à l'interface des immunités innée et adaptative.

En résumé :

- Les TLR déclenchent à la fois le système inné et le système adaptatif.

- L'immunité innée et l'immunité adaptative sont donc 2 facettes du même système de reconnaissance et d'élimination des microbes.

- L'immunité innée n'est donc pas simplement une barrière statique mais bien un système dynamique qui gouverne chaque aspect de l'inflammation et de l'immunité.

TLR, pathologies associées et pistes thérapeutiques

Tout en reconnaissant le rôle central des TLR dans l'élaboration des réactions immunitaires, les biologistes ont vite suspecté que des versions défectueuses ou hyperactives de ces récepteurs seraient à l'origine de divers troubles.

• En effet les défauts de l'immunité innée entraînent une plus grande sensibilité aux microbes. Des individus qui ont une forme déficiente de ces récepteurs ont plus de risque de contracter une infection plus grave. Ainsi les personnes décédées de la maladie du légionnaire avaient souvent une mutation du récepteur TLR5.

• A l'inverse certaines pathologies auto-immunes seraient associées à des mutations des molécules de transduction impliquées dans la signalisation TLR. Ainsi une activation excessive des molécules TLR est suspectée dans  le lupus érythémateux où le récepteur TLR9 réagirait à l'ADN de l'organisme lui même.

• Des stratégies d'inhibition des molécules TLR à l'aide d'anticorps neutralisants ou de molécules antagonistes sont actuellement à l'étude pour lutter contre des activations excessives des cellules immunes.

Les récepteurs TLR et les protéines de signalisation associées seraient de bonnes cibles de médicaments et pourraient inspirer aussi le développement de vaccins plus efficaces. L'efficacité de la plupart des vaccins dépend d'un adjuvant c'est à dire d'une substance qui donne le coup d'envoi de la réaction inflammatoire augmentant ainsi la capacité du système adaptatif à créer des cellules mémoire. L'adjuvant utilisé dans la plus part des vaccins actuels n'entraîne pas une réponse adaptative complète.

Pour augmenter l'efficacité des vaccins, plusieurs sociétés étudient des composés qui activent les TLR9 : les motifs CpG sont parmi les plus puissants activateurs des cellules immunes.