Mise au point d'un vaccin: exemple du Gardasil

Les études pharmacologiques (phases I à II) évaluent les caractéristiques de la réponse immune, la tolérance, la relation dose/réponse et le schéma de vaccination.
L'efficacité protectrice est évaluée essentiellement au cours de la phase III.
Les études de phase IV sont des études réalisées après la mise sur le marché du vaccin.

Prérequis et phases de mise au point d'un vaccin: exemple du Gardasil

Certains cancers du col de l'utérus sont provoqués par des infections à papillomavirus humains (HPV). Actuellement 2 vaccins ont été développés: Gardasil et Cervarix. Nous nous appuierons à titre d'illustration du développement d'un vaccin, essentiellement sur Gardasil de SANOFI Pasteur MSD, vaccin déjà commercialisé. Cervarix, son concurrent de GlaxoSmithKline n'a obtenu que fin septembre 2007, le feu vert de la Commission Européenne.

Avant le plan de développement clinique, une longue phase pré-clinique est indispensable qui constitue les prérequis.

• descriptions des propriétés chimiques, physiques et pharmaceutiques du candidat vaccin
• examens de contrôle effectués à tous les stades de la préparation.
• étude d'immunogénicité chez l'animal
• étude de toxicité: injection d'une dose humaine chez la souris et de 10 doses humaines chez le cobaye par exemple.
• mise en place du protocole de la première étude phase I sur homme adulte sain volontaire.

Les essais cliniques ont pour but la parfaite connaissance de toutes les propriétés, effets positifs et négatifs des nouveaux produits dans le but final d'un enregistrement par les Autorités de Santé et de l'obtention de l'AMM ou Autorisation de Mise sur le Marché. Le développement d'un vaccin résulte d'une approche préventive et non curative, bien que l'avenir soit non seulement aux vaccins prophylactiques mais également aux vaccins thérapeuthiques.
La cible finale est une population constituée de sujets sains à priori: la vaccination anti HPV s'adresse à des jeunes filles pubères avant le premier rapport sexuel, vers 14 ans.

En général les vaccins sont administrés en une seule fois, ou en 2 ou 3 fois à quelques mois d'intervalle. Pour Gardasil, 3 injections sont effectuées à j0, j+2 et j+6 mois (voir le calendrier de vaccination). Il s'agit d'antigènes qui disparaissent rapidement de l'organisme: pour le Gardasil, les antigènes sont des protéines de capside nommées L1 (vaccins recombinant à VLP) provenant de virus HPV de 4 types différents (HPV 6, 11, 16 et 18), c'est pourquoi on qualifie ce vaccin de tétravalent.

Comme pour les produits pharmaceutiques classiques, le plan de développement est une succession de trois (ou 4) phases bien codifiées:

1. phase I de tolérance chez un petit nombre d'adultes volontaires sains, pour confirmer l'absence d'effets secondaires négatifs et avoir une première idée de l'immunogénicité du vaccin. Ces essais portent sur une vingtaine de sujets tout au plus.

2. phase II d'immunogénicité portant sur une cinquantaine à quelques centaines de sujets cibles du vaccin: elle établit l'innocuité du vaccin et permet de déterminer dose(s) et calendrier de vaccination.

3. phase III d'efficacité utilisant les méthodes de l'épidémiologie (essai): elle porte sur un grand nombre d'individus, en fonction de l'incidence de la maladie, plusieurs milliers de sujets de l'âge voulu, dont certains reçoivent un placebo.

L'AMM n'est délivrée qu'après évaluation de la qualité, de l'efficacité et de l'inocuité du vaccin, et d'une appréciation du rapport bénéfice/risque. Mettre résultats de l'immunogénicité de Gardasil (concentration minimale en anticoprs assurant une couverture)
Remarque: l'AMM est nationale, avec notice et étiquetage conformes à la législation nationale mais elle fait suite à des procédures européennes ( dites "centralisée" et de "reconnaissance mutuelle").

4. phase IV: après l'enregistrement du vaccin, elle met en évidence d'éventuels effets secondaires et évalue la stratégie vaccinale.

GARDASIL est le vaccin anti HPV développé en France par SANOFI Pasteur MSD:  le profil de sécurité d'emploi a été évalué sur un total de plus de 11000 sujets exposés à ce vaccin tétravalent principalement de sexe féminin, âgés de 9 à 26 ans. Il a obtenu l'AMM européenne en septembre 2006, il est commercialisé depuis novembre 2006 et admis au remboursement depuis le 11 juillet 2007. Les recommandations vaccinales visent les jeunes filles et femmes adultes de 14 à 23, avant le premier rapport sexuel (voir la page "qui vacciner?"). Il n'est pas exclu qu'une dose de rappel apparaisse nécessaire au-delà de 5 ans.

Pour la phase IV, en complément du plan de gestion des risques européen, un plan national est mis en place pour détecter et signaler tout effet indésirable nouveau dans les conditions réelles d'utilisation de ce nouveau vaccin, la surveillance nationale pro-active des risques a été entre autres, confiée au Centre Régional de Pharmacopée Vigilance (CRPV) de LYON. Actuellement, février 2008, l'atention se porte sur les deux décès, Allemagne et Autriche, susceptibles d'être en relation avec la vaccination par Gardasil, mais l'Agence Européenne du Médicament considère que le rapport bénéfices/risques demeure favorable.

Le concurrent de Gardasil, Cervarix des laboratoires GSK a connu des retards pour son autorisation de mise sur le marché (Europe et USA) et  la commercialisation est prévue courant 2008.

Emballage du GARDASIL novembre 2007

Remarque
Il faut rappeler que ce vaccin ne protège pas contre tous les types de HPV provoquant des cancers, il prévient environ 70% des infections causes de cancers du col, la vaccination ne remplace pas le dépistage systématique des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus, dépistage qui doit être poursuivi chez toutes les femmes; enfin, le préservatif masculin reste l'unique moyen de se protéger contre d'autres infections sexuellement transmissibles.

[Source: Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (afssaps), communiqué de presse du 19 juillet 2007]

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