La vaccination à ARN

Principe général

Les vaccins à ARN sont des vaccins à ARNm qui, après traduction, permettent l'expression de l'antigène par les cellules de l'organisme vacciné, et ainsi la mise en place d'une réponse immune contre cet antigène. Il existe des variantes où on exploite la machinerie de certains virus à ARN+ pour permettre à l'ARNm vaccinal de s'amplifier dans la cellule "vaccinée", mais dans tous les cas il s'agit de faire traduire in situ l'ARNm en chaîne polypeptidique antigénique pour déclencher la réponse immune.

Quel est le mécanisme d'induction de la réponse immune à partir de l'antigène codé par l'ARNm vaccinal ?

Deux mécanismes peuvent être considérés, en fonction de la nature des cellules "vaccinées" :

• Si les cellules qui incorporent l'ARNm ne sont pas des cellules présentatrices de l'antigène professionnelles, cela mime une infection virale par exemple. En fonction de la voie de trafic de l'antigène, cela déclenchera une réponse plutôt de type humoral ou de type cellulaire.

Voir le dossier "De la réponse immunitaire au principe de la vaccination".

C'est principalement le cas des cellules musculaires pour les injections intra-musculaires par exemple.

• L'ARNm peut aussi être incorporé par des cellules présentatrices de l'antigène (CPA). Certaines de ces cellules peuvent avoir la capacité, en plus de la présentation classique des antigènes endogènes sur le CMH-I réalisée par toutes les cellules (ou presque) de l'organisme, et de la présentation classiques des antigènes exogènes par le CMH-II réalisée par les CPA, de faire de la présentation croisée, c'est-à-dire de présenter des antigènes endogènes sur le CMH-II et des antigènes exogènes sur le CMH-I. Dans les formes les plus élaborées des vaccins à ARNm, les séquences portées par l'ARNm sont ainsi modifiées artificiellement pour ajouter des séquences de localisation. Une fois traduites, ses séquences peptidiques signal orientent l'antigène qui les portent vers les compartiments où trafiquent les molécules de CMH-I (réticulum endoplasmique et voie de sécrétion) ou de CMH-II (voie des endosomes), et ainsi favorisent tel ou tel type de présentation antigénique. Cela conditionne en retour le type de réponse immune induite.

Pour augmenter l'efficacité de l'incorporation de l'ARNm dans les CPA, une solution coûteuse mais prometteuse consiste à purifier ces cellules à partir d'un individu, les transfecter in vitro puis les re-transférer à l'individu. Cela est notamment exploré comme une forme de thérapie cellulaire en vaccination anti-cancéreuse.

Evitons les confusions : autres thérapies basées sur l'utilisation d'ARN

D'autres types d'ARN peuvent être utilisés comme thérapie. Il existe actuellement deux autres approches :

• Les ARN interférents. Ces petits ARN non codants, naturellement produits dans les cellules, participent à la régulation post-transcriptionnelle de l'expression du génome. En s'associant par complémentarité à des ARNm cibles, ils en accélèrent la dégradation ou en bloquent la traduction via une machinerie enzymatique spécifique (le complexe dit Argonaute / RISC).
• Les oligonucléotides antisens (ASO, antisens oligonucleotides), des molécules artificielles qui s'associent également à leur cibles par complémentarité mais qui peuvent agir par différents mécanismes, dont l'inhbition de l'étape de coiffe des ARNm, l'altération de l'épissage ou l'inhibition de la traduction par encombrement stérique.

Ces ARN sont très utilisés comme outils au laboratoire pour inhiber l'expression de gènes d'intérêt, et commencent à être utilisés en clinique pour traiter certaines maladies génétiques (dont certains cancers) et neurogénératives. La stratégie est très différente de celle sous-tendant la vaccination à ARNm.