Activité : relations entre le microbiote et la réponse au stress
Le stress chronique est une cause majeure de dépression. Or, certaines personnes qui ont eu un trouble de stress post-traumatique (après un événement grave par exemple) ont dit avoir été soulagées par de la marijuana. D'où l'idée que les cannabinoïdes influencent les comportements dépressifs. Dans leur étude parue dans Journal of Neuroscience, les chercheurs présentent donc des résultats préliminaires obtenus chez des animaux. Comme l'explique Samir Haj-Dahmane, principal auteur de cet article, « chez les modèles animaux que nous avons étudiés, nous avons observé que le stress chronique réduisait la production d'endocannabinoïdes, ce qui conduisait à un comportement dépressif ».
D’après un article Marie-Céline Ray, De la marijuana contre la dépression, journal Futura-Sciences. 2015. https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/cerveau-marijuana-depression-57069/
Problématique : Comment le stress chronique entraîne-t-il une diminution de la production des endocannabinoïdes et l’utilisation de composés dérivés du cannabis pourrait-elle être envisagée comme piste thérapeutique de la dépression ?
Document 1 : Impact du microbiote intestinal sur la réponse au stress aigu.
Le microbiote intestinal constitue l’ensemble des micro-organismes présents dans notre tube digestif (bactéries, virus, champignons…) majoritairement situé dans l’intestin grêle et le colon.
Une étude a été réalisée chez le rat dans laquelle on a comparé deux groupes de rats : un groupe présentant un microbiote présent dans leur intestin (groupe contrôle) et un groupe sans microbiote intestinal (axéniques). L'action du microbiote intestinal sur la réponse au stress a pu être mise en évidence par l’étude du comportement de type anxieux et de l'état d'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.
Les 2 groupes ont été mis face à une situation de stress (un environnement fortement éclairé, ce qui est source de stress chez le rat) : c’est un test d’anxiété appelé test de l’OF.
Fig 1.1 : le test d’anxiété de l’OF
Chaque rat est placé à l'un des coins de l'enceinte défini comme le coin initial. Sont enregistrés pendant 6 min : le temps de latence (temps mis par le rat pour sortir ses 4 pattes du coin initial), le temps passé dans les coins (chaque coin est formé de 4 carreaux), et le nombre de passages au centre (zone centrale de 3 carreaux de côté), ainsi que des caractéristiques comportementales comme le nombre de défécations. Un rat anxieux aura tendance à rester dans un coin et à ne pas aller explorer l’enceinte.
Le test est filmé et analysé par la suite.
Les résultats obtenus pour ce test sont les suivants :
AX = rats axéniques, dépourvus de microbiote.
SPF = rats témoins ayant un microbiote intestinal normal.
Afin d’étudier l’effet de l’absence du microbiote sur le complexe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, on mesure la concentration dans le sang de corticostérone, hormone produite par les glandes cortico-surrénales, équivalente au cortisol chez l’être humain.
Cette étude a également permis d’observer chez les rats axéniques, une diminution du ratio entre la concentration en HVA (produit de dégradation de la dopamine dans la fente synaptique) et la concentration en dopamine dans le cerveau, en particulier au niveau de l’hippocampe et du cortex préfrontal, structures faisant partie du système de récompense à l’origine de la sensation de plaisir. Cette diminution est également observée au niveau du striatum, zone du cerveau intervenant dans la prise de décision et la motivation liée à la récompense. Ce ratio traduit l’intensité du métabolisme dopaminergique c’est à dire l’intensité de l’activité des neurones à dopamine.
D’après Mathilde Jaglin, Axe intestin-cerveau : effets de la production d’indole par le microbiote intestinal sur le système nerveux central. Sciences agricoles. Université Paris Sud - Paris XI, 2013. Français. NNT : 2013PA112312. tel-01057811. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01057811/
1) A partir de l’analyse de ces documents et de vos connaissances, expliquez de façon argumentée quels sont les effets de l’absence du microbiote sur la réponse au stress et sur le cerveau.
Document 2 : Mode d’action des cannabinoïdes
Tout comme le système opioïde, la caractérisation des récepteurs cérébraux a rapidement suggéré l’existence dans le système nerveux central d’endocannabinoïdes (eCB). L’anandamide, dérivé d’un acide gras, l’acide arachidonique, a été le premier à être isolé en 1992. Il se lie aux récepteurs CB1, et est capable de produire des réponses pharmacologiques généralement similaires à celles qui sont produites par les cannabinoïdes chez l’animal. L’anandamide est présent en quantité importante dans la plupart des cellules du cerveau. Il existe d’autres phospholipides analogues, capables aussi de se fixer aux récepteurs CB1. Parmi ceux-ci il y a le 2-arachidonylglycérol (2-AG) qui est présent en quantité beaucoup plus abondante que l’anandamide dans le cerveau. Les cannabinoïdes sont capables de moduler l’action de pratiquement tous les systèmes de neurotransmission (dopamine, sérotonine, GABA, acétylcholine, opioïdes S).
Dans le cerveau, les récepteurs CB1 sont présents en quantité très importante dans différentes structures du système limbique (dont l’hippocampe et l’aire tegmentale ventrale) et jouent ainsi un rôle majeur dans la régulation des émotions. Par ailleurs, leur distribution recouvre de nombreuses régions dont celles des récepteurs dopaminergiques (sans être situés sur les mêmes neurones).
De plus des études antérieures ont montré que l'activation des récepteurs CB1 produit des effets de type anxiolytique et antidépresseur.
D’après https://planet-vie.ens.fr/thematiques/sante/le-cannabis-quelques-points-scientifiques
Figure 2.1 : Circuit neurologique permettant la sensation de plaisir (bleu) ou sa répression (rouge)
Figure 2.2 : Le système de la récompense chez l’Homme
Schéma réalisé d’après compilations diverses : http://www.incertae-sedis.fr/gl/docu1173_03_circuits-recompense-encephale-humain.htm , http://svt.ac-dijon.fr/schemassvt/, manuels SVT,....
2) A partir du logiciel Rastop, et des fichiers des modèles moléculaire du THC (composant du cannabis), de l’anandamide et du récepteur CB1 avec son ligand (molécule capable de se lier au récepteur), proposez une stratégie permettant de montrer que le THC comme les eBC peuvent se lier aux récepteurs CB1 et donc agir sur les neurones possédant ce type de récepteurs.
Fichiers des modèles moléculaires :
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récepteur CB1 (Pour identifier les ligands du récepteurs, il est possible de réaliser une coloration par groupes sur Rastop)
3) Mettez en œuvre votre stratégie puis présentez et exploitez vos résultats par un compte rendu numérique.
Aide possible : L’action du THC, composé du cannabis expliquée par des animations : https://ici.radio-canada.ca/nouvelles/special/2019/03/cannabis-cerveau/
Modèles moléculaires visualisés sur RASTOP :
THC (à gauche) et anandamide (à droite) :
Récepteur CB1 et ligands :
Document 3 : Effet du stress chronique sur le microbiote et la production d’endocannabinoïdes (eCB)
La souris présentant un stress léger chronique imprévisible (UCMS) est utilisée comme modèle murin de dépression. Dans cette étude les auteurs réalisent une transplantation de microbiote fécal entre les souris donneuses UCMS et des souris receveuses en bonne santé.
On étudie alors chez les souris receveuses leurs comportements et le taux des endocannabinoïdes (eCB) dans différentes régions du cerveau. On compare les résultats obtenus avec ceux de souris témoins ayant reçu par transplantation un microbiote fécal de souris en bonne santé.
Figure 3.1 : Étude du temps d’attente de la souris avant d’aller se nourrir lorsqu’elle est placée dans un nouvel environnement (situation de stress)
Figure 3.2 : Étude de la concentration d’un endocannabinoïde (2-AG) dans l’hippocampe
On observe que les souris receveuses ont développé un métabolisme des acides gras altéré, caractérisé par des déficits en précurseurs lipidiques pour les eCB, ce qui a entraîné une altération de l'activité du système faisant intervenir les eCB dans le cerveau.
Sachant que le stress chronique et la dépression se caractérisent par la diminution des neurones et de l’activité des neurones dans l’hippocampe, on a également étudié la neurogénèse au niveau de l’hippocampe chez les souris receveuses et chez des souris témoins en localisant sur des coupes d’hippocampe la présence de marqueurs de prolifération des neurones (Ki67) et de formation de nouveaux neurones (DCX). On obtient les résultats suivants :
Figure 3.3 : Images représentatives de la coloration en rouge de Ki67 (en haut) et DCX (en bas) dans l'hippocampe, chez les souris témoins (à gauche) et les souris ayant reçu le microbiote des souris UCMS (à droite) :
L'augmentation des niveaux d'eCB après le blocage pharmacologique des enzymes dégradant les eCB, ou la complémentation du régime avec de l'acide arachidonique, un précurseur des eCB, est suffisante pour atténuer à la fois les comportements dépressifs induits par le microbiote et les troubles de la neurogenèse hippocampique chez les souris receveuses. Enfin, l’étude révèle que l'UCMS (stress chronique) chez la souris a induit une dysbiose du microbiote intestinal caractérisée par une diminution de l'abondance des lactobacilles également observée chez les souris receveuses. La complémentation des souris receveuses d'UCMS avec une souche du genre Lactobacilli est suffisante pour augmenter à la fois les niveaux cérébraux d'eCB et la neurogenèse de l'hippocampe, atténuant le comportement de désespoir induit par le microbiote transplanté.
D’après Grégoire Chevalier et al. Effect of gut microbiota on depressive-like behaviors in mice is mediated by the endocannabinoid system, Nature communications. 2020. https://www.nature.com/articles/s41467-020-19931-2#citeas
4) A partir de ce document 3 et de vos connaissances, expliquez pourquoi on observe une diminution des endocannabinoïdes suite à un stress chronique.
5) Mettez en relation vos résultats obtenus sur Rastop avec les documents 2 et 3 afin d’expliquer pourquoi les dérivés du cannabis peuvent être une piste de thérapie pour traiter la dépression. Discutez du choix de ces dérivés du cannabis comme piste thérapeutique en prenant en compte les risques que cela peut entraîner et proposez une piste thérapeutique alternative.
6) En conclusion, construisez une carte mentale expliquant les liens entre microbiote, stress aigu, stress chronique, cortisol, cannabinoïdes, hippocampe et dépression.