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Quelques aspects génétiques des cancers du sein

Présentation d'un ensemble non exhaustif des origines génétiques des cancers du sein


Une majorité des cas de cancers du sein est sporadique, survenant en l'abscence de tout contexte héréditaire.
Une concentration familiale n'est retrouvée que dans environ 20 à 30% des cas. Ces concentrations familiales de cancers du sein ont été constatées depuis longtemps déjà (et sont souvent associées à un cancer de l'ovaire). Le chirurgien Paul Broca rapporte l'existence, dans une même généalogie, d'une dizaine de femmes atteintes d'un cancer du sein, sur trois générations, dans son traité des Tumeurs de 1866. Mais les concentrations familiales ne sont pas obligatoirement la preuve d'une prédisposition génétique héréditaire.
Quand les concentrations familiales sont liées à un problème génétique, celui-ci peut être simple (une mutation germinale d'un gène induit un risque élevé de cancer du sein) : cela représente 5% de l'ensemble des cancers du sein ; ou complexe, multigénique (action conjointe de plusieurs gènes déterminant un risque accru de cancer du sein à partir d'un niveau seuil) : cela représente 10 à 90% de l'ensemble des cancers mammaires.

  • Exemple d'étude de la répartition et des caractéristiques de cas familiaux de cancer du sein et de l'ovaire dans 196 familles
 

 

 

 

Cararctéristiques de 196 familles (parentés aux troisième degré exclues) Nombre (ou %) de familles affectées sur un total de 196
Existence de parents proches atteints 0 parent 1 parent 2 parents >=3 parents
Cancer du sein bilatéral 145 (74) 45 (23) 5 (3 1 (1)
Cancer de l'ovaire 154 (79) 26 (13) 13 (7) 3 (1)
Cancer du sein et de l'ovaire chez la même personne 184 (93) 11 (6) 1 (1) 0
Cancer du sein chez des hommes 191 (96) 6 (3)    
Majorité de parents atteints : du premier degré 11 (6) 67 (34) 77 (39) 43 (21)
Majorité de parents atteints: du deuxième degré 121 (61) 43 (22) 22 (11) 12 (6)

Risk Estimation for Healthy Women from Breast Cancer Families, New insights and New Strategies, van Asperen, Jonker, Jacobi, van Diemen-Homan, E. Bakker, M. H. Breuning, J. C. van Houwelingen and G. H. de Bock

http://cebp.aacrjournals.org/cgi/content/full/13/1/87

 

 

 

cancerseinproportgenetic.jpg
Répartition des origines des cancers du sein ou de l'ovaire.
De 5 à 10% des femmes (aux Etats Unis), qui développent un cancer du sein ou de l'ovaire, présentent une composante héréditaire significative pour ce cancer.

ASCO Curriculum: Cancer Genetics and Cancer Predisposition Testing American Society of Clinical Oncology. Alexandria VA; 1998
Sharon E. Plon Heredity Breast and Ovarian Cancer http://www.baylorcme.org/breastcancer/presentations/plon/plon.pdf

 

Les cancers du sein dont l'origine est liée à une prédisposition génétique, sont des cancers qui se déclarent à un âge plus jeune que les cancers sporadiques, le plus souvent avant 50 ans, mais pas obligatoirement.

Les gènes du groupe BRCA sont les principaux en cause dans les prédispositions héréditaires simples : ils sont responsables de 30 à 70% des cas de prédispositions.

Le gène BRCA1 a été identifié en 1990 et cloné en 1994. Pour BRCA2, le clonage a été réalisé en 1995. Ces deux gènes  ont une fréquence allélique faible,  une forte pénétrance et sont responsables d'une hérédité autosomique dominante. La modification du gène BRCA1 est à l'origine d'un risque cumulé à 70 ans de 80%, celle du gène BRCA2 entraîne, au même âge, un risque cumulé de 70%. Les mêmes mutations des gènes du groupe BRCA peuvent s'exprimer différemment en fonction des populations concernées; chez les juifs Ashkénazes par exemple, le risque de développer un cancer s'abaisse à 56% à 70 ans pour de telles modifications.

Si des mutations de ces deux gènes sont associées à des mutations de certains autres gènes, le risque de cancer du sein peut être modifié : il y a multigénisme avec prépondérance de gènes.

Il existe des prédispositions héréditaires  au cancer du sein, multigéniques mais sans prépondérance de gène : des modèles génétiques plus complexes non mendéliens sont alors évoqués, en particulier "un modèle polygénique combinant les effets multiplicatifs de plusieurs gènes, plus fréquents dans la population, mais conférant des risques plus modérés de cancers".

Le tableau ci-dessous récapitule quelques gènes des cas de polygénisme sans prépondérance d'un seul gène, les allèles en cause et leur polymorphisme, les risques de cancer du sein calculés dans différentes études, avec l'indice de confiance correspondant.

 

 

Gènes Odd Ratio IC 95% Etudes
CYP19
 

2,33

 

1,59

1,36 - 4,17

1,01 - 2,48

Dunning et coll.
(CEBP 1999)

de Jong et coll.
(J Med Genet 2002)

GSTP1

1,60

1,86

1,06 - 2,39

1,03 - 3,3

Dunning et coll.
(CEBP 1999)

de Jong et coll.
(J Med Genet 2002)

GSTM1

1,33

1,3

1,01 - 1,76

1,1

Dunning et coll.
(CEBP 1999)
Kuschel et coll.
(Hum Mol Genet 2002)

HRAS1

2,03

1,72 - 2,40

de Jong et coll.
(J Med Genet 2002)

CYP2D6

1,49

1,26 - 1,77

de Jong et coll.
(J Med Genet 2002

VDR

1,56

1,73

1,09 - 2,24

1,16 - 2,59

de Jong et coll.
(J Med Genet 2002)


Le tableau ci-dessus fait apparaître plusieurs Odd Ratio pour le même gène dans certains cas, cela signifie que différentes études donnent des résultats différents, les études sont mentionnées en face des résultats correspondants.

 

Dans les familles à prédisposition héréditaire au cancer du sein, le risque de chaque personne dépend de plusieurs facteurs :

  • l'âge de la personne concernée,
  • l'histoire "gynécologique" de cette personne : âge de la puberté, âge de la ménopause, absence ou nombre d'enfants,
  • les antécédents de maladies du sein même bénignes,
  • le nombre de personnes de la famille affectées par un cancer du sein, que ce soit du côté maternel ou du côté paternel,
  • le degré de parenté entre la personne et les personnes affectées, parentes du 1er ou du 2ème degré,
  • l'âge auquel la (ou les) femme(s) de la famille a (ou ont) déclaré un cancer du sein : si c'est avant 50 ans le risque est plus grand.

Ces facteurs ont des effets cumulatifs.

 

Voir le mode d'estimation du risque de cancer du sein dans les cas familiaux de cette pathologie

 

Bibliographie de la page :

"Prédispositions héréditaires au cancer du sein : après BRCA1 et BRCA2, quels autres gènes ?" Valérie BONADONA et Christine LASSET

http://eurocancer.jle.com/articles/2002/41-4.htm