Du virus HPV au vaccin à VLP
De l'étude du virus à la mise au point des vaccins par VLP: l'incidence mondiale du cancer du col de l'utérus évaluée à 500000 nouveaux cas par an et la mise en évidence quasi constante des HPV (human papilloma virus) dans ces lésions cancéreuses justifient pleinement le développement de vaccins efficaces. La mise au point de ces nouveaux outils que sont les VLP a considérablement modifié les perspectives vaccinales et permis la mise au point de ces vaccins.
Le cancer du col de l'utérus est la conséquence d'une infection virale par un papillomavirus, et les vaccins contre de nombreuses maladies virales (poliomyélite, rougeole ou variole) sont efficaces: pourquoi ne pas prévenir le cancer du col par une vaccination antivirale. Malgré les mécanismes mis en jeu par le virus pour assurer sa persistance et lutter contre la réponse immunitaire de l'hôte, plus de 90% des infections à HPV guérissent spontanèment, ce qui laissait espérer le développement de vaccins prophylactiques et de vaccins thérapeuthiques curatifs.
Les travaux des 20 dernières années montrent que différents génotypes sont présents dans 99% des cancers et que plus de la moitié des lésions contiennent HPV16 et un grand nombre HPV18. C'est donc principalement contre ces 2 génotypes que l'effort de recherche a porté.
Il existe 2 approches vaccinales, l'une préventive, l'autre thérapeutique.
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Le vaccin prophylactique vise à protéger préventivement l'individu contre l'infection en lui faisant produire des anticorsp tournés contre le virus HPV. Le vaccin thérapeutique correspond à une stratégie plus récente qui consiste à augmenter les reponses immunitaires de l'individu contre une infection déjà en place (augmentation de la réponse immunitaire à médiation cellulaire) |
- Le vaccin thérapeutique vise à faire régresser les infections persistantes et leur évolution en cancer invasif, ce qui repose sur l'induction d'une immunité cellulaire par des lymphocytes T cytotoxiques dirigée contre les cellules exprimant les oncoprotéines virales. Au stade où les les cellules infectées ne sont pas encore transformées, la thérapie viserait à agir sur la réplication virale en induisant une réponse immunitaire contre les protéines E1 et E2 dont la rupture des gènes lors de l'insertion de l'ADN viral dans l'ADN cellulaire est impliquée dans le passage au stade cancéreux, ou contre les protéines L1, L2 de la capside du virus.
- C'est l'approche prophylactique qui a débouché sur le développement des 2 vaccins récemment disponibles, Cervarix et Gardasil.
Les anticorps produits sont principalement dirigés contre les protéines L1, protéines majeures de la capside virale.
La capsule virale est composé de 72 capsomères, chacun constitué de 2 protéines L1 et L2 (L= late pour protéine d'expression tardive)
Comment développer une mémoire immunitaire?
Les vaccins vivants atténués restent potentiellement trop oncogènes, interdisant leur utilisation à titre préventif chez les individus en bonne santé.
HPV pose la difficulté de ne pas pouvoir se développer en culture cellulaire et les premières tentatives visant à produire cette protéine à partir de bactéries ont échoué: la protéine purifiée était le plus souvent malformée et n'induisait pas une production suffisante d'anticorps neutralisant dans les modèles animaux.
Le développement a porté sur les VLP (Virus Like Particule). Les protéines L1 sont les protéines majeures de la capside virale et elles sont capables de s'autoassembler en pseudovirions d'HPV, pseudoparticules virales nommées VLP, ayant une morphologie voisine de celle du HPV, dépourvues de matériel génétique, non oncogènes mais très immunogènes lorsqu'elles sont associées à un adjuvant adéquat. Très bien tolérées, elles ne provoquent pas d'effets secondaires différents de ceux générés par le placebo.
Bref historique
| 1982 à 1992 | 1990 à 1998 | 1991 | 1995 à 2001 | 1999 | 2001 | 2006 et 2007 |
| découverte de HPV 16 et HPV18 et démonstration de l'activité oncogène | études sur le cancer du col de l'utérus | premières VLP produites | études prospectives sur les néoplasies induites par HPV | HPV est reconnu nécessaire au développement du cancer du col. début des essais cliniques utilisant des vaccins VLP | Essais et preuves d'efficacité | autorisation de mise sur le marché de deux vaccins à base de VLP |
Quelques exemples de VLP produites
HEV: Virus de l'hépatite E
HPV: Human Papilloma Virus
SIV-HIV: Virus de l'immunodéficience simienne-humaine
HCV: Virus de l'hépatite C
BTV: Virus bluetongue (fièvre catharrale maligne du mouton)
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| Bertrand Bellier, CNRS UMR7087, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris | |
Attention à la répartition selon les pays: ce taux de couverture global varie selon les pays (type 31 en Amérique du sud, 33 en Europe et Amérique du nord, 45 en Afrique et Asie).
La vaccination prophylactique a pour but d'induire la synthèse d'anticorps neutralisants dirigés contre les protéines de capsides L1, voire L2.
Le gène L1 est exempt de séquences oncogènes. Les VLP sont produites par introduction du gène L1 dans différentes cellules eucaryotes (insectes, levures,...).La protéine L2 peut se coassembler avec L1 dans les VLP sans montrer un gain suffisant en terme d'efficacité vaccinale.
Production de VLP et vaccination à l'aide de ces VLP
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Production de VLP (virus like particule) comme antigène du vaccin anti HPV |
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Mode d'action du vaccin anti HPV |
On crée des VLP L1 HPV16 et des VLP L1 HPV18, également pour les génotypes 6 et 11. On admet qu'il n'existe pas d'immunité croisée entre les différents types.
Le vaccin de GSK est bivalent: il contient des VLP L1 de types 16 et 18.
Le vaccin de Merck est tétravalent: il contient des VLP L1 de types 6, 11, 16 et 18.
- Pour aller plus loin: Modèle moléculaire et séquence de la protéine L1 du HPV