Les vaccins thérapeutiques contre le papillomavirus - Activité
Le cancer du col de l'utérus est la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes dans le monde. Il est provoqué par des infections sexuellement transmissibles dues à certains papillomavirus (HPV). C’est le premier cancer à être reconnu par l’OMS comme étant attribuable à plus de 99% à une infection. Ainsi, une vaccination efficace contre le HPV permet d’éviter le développement du cancer du col de l'utérus et d'autres cancers (du canal anal, du pénis, ORL). Un vaccin préventif contre le HPV est conseillé chez les jeunes n’ayant pas encore eu de rapports sexuels, ce vaccin utilise des particules virales pour générer des anticorps neutralisants contre la principale protéine de la capside du virus, L1. Cependant, les vaccins préventifs contre le HPV n'ont pas d'effets thérapeutiques contre les infections à HPV préexistantes et les lésions cancéreuses associées au HPV. En outre, en raison du fardeau considérable des infections au HPV dans le monde, il faudrait des décennies pour que les vaccins préventifs affectent la prévalence du cancer du col de l'utérus. Les vaccins thérapeutiques contre le HPV peuvent potentiellement éliminer les lésions préexistantes et les tumeurs malignes causées par le HPV.
D’après Barbara Ma, Archana Monie, Shaw-Wei Tsen & T-C Wu Chien-Fu Hung, Therapeutic human papillomavirus vaccines: current clinical trials and future directions, 2008.
Problématiques :
Comment expliquer qu’un vaccin puisse être thérapeutique et éliminer les cellules devenues cancéreuses suite à l’infection par le HPV ?
Pourquoi le vaccin préventif contre le HPV n’est-il pas efficace pour traiter les cancers causés par ce virus ?
Étape 1 : La mise en place d’une réponse immunitaire face aux cellules cancéreuses
Document 1 : Le rôle des protéines virales dans la transformation des cellules saines en cellules cancéreuses
HPV16 est le plus commun des génotypes de papillomavirus à haut risque oncogène (responsable de la transformation des cellules en cellules cancéreuses). Environ 55 % des cancers du col de l’utérus sont dus à HPV16. Les protéines oncogènes HPV16-E6 et HPV16-E7 sont exprimées par les cellules tumorales lors de la réplication virale et jouent un rôle clef dans l’induction et le maintien de la prolifération tumorale. Les protéines E6 et E7 se fixent spécifiquement à des protéines cellulaires codées par des gènes suppresseurs de tumeur. La protéine E7 se lie au produit du gène du rétinoblastome, la protéine Rb, tandis que la protéine E6 interagit avec la protéine suppresseur de tumeur p53 ce qui empêche ces protéines de réaliser leur fonction. Or les protéines Rb et p53 interviennent dans le contrôle du cycle cellulaire et donc de la division cellulaire.
Comme le virus est un virus à ADN, il exploite les ressources cellulaires de la phase S (phase de réplication de l’ADN) pour sa propre réplication ; c’est pourquoi par les protéines oncogènes E6 et E7, il libère le contrôle du cycle cellulaire ce qui conduit le cycle cellulaire à la phase S autorisant ainsi la réplication virale. Cela contribue à dérégler la multiplication cellulaire, à augmenter l’instabilité chromosomique et à permettre le développement de la tumeur.
Figure 1 : Les interactions entre la protéine HPV E6 et la protéine p53 normale.
La protéine HPV E6 se lie à la protéine p53 et forme un complexe inapte à la liaison au site de fixation de la p53 à l’ADN. La régulation du cycle cellulaire est ainsi perturbée.
D’après Joseph Monsoneg, Papillomavirus et cancer du col de l’utérus, médecine/sciences 1996.
Document 2 : La reconnaissance des cellules cancéreuses par les lymphocytes T8
Les protéines E6 et E7 du HPV16 sont fortement exprimées par les cellules tumorales (préalablement transformées suite à l’infection par HPV16). Ces protéines constituent de véritables antigènes tumoraux qui pourraient ainsi être reconnus par des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de ces protéines antigéniques. Ces antigènes sont utilisés en vaccination antitumorale.
Il a été observé in vitro, que des peptides de HPV16-E7 présentées par une molécule du CMH (Complexe majeur d’histocompatibilité) à la surface des cellules cancéreuses, sont capables de stimuler les réponses des LT cytotoxiques CD8+ dirigées contre les acides aminés 11 à 19/20 du HPV16-E7 (déterminant antigénique présentant la suite des acides aminés YMLDLQPET).
Figure 2 : Étapes de mise en place d’une réaction immunitaire adaptative cellulaire dirigée contre les cellules tumorales dans l’organisme.
Image tirée du cours du Dr Taoufik, Immunité anti-tumorale, faculté de médecine de Constantine. https://www.medicinus.net/immunite-anti-tumorale/
1) A partir du document 1 et de vos connaissances sur le cycle cellulaire, expliquez pourquoi le HPV peut conduire à la formation de tumeurs.
2) A partir du document 2, proposez une hypothèse explicative au fait qu’il soit possible d’utiliser un vaccin thérapeutique pour éliminer les cellules cancéreuses (donc les tumeurs).
3) Vérifiez votre hypothèse en mettant en évidence le fait que les cellules tumorales présentent bien à leur surface un peptide antigénique de HPV-E7 associé à une molécule du CMH reconnaissable par les lymphocytes T cytotoxiques.
Pour cela suivez le protocole suivant :
- Ouvrez dans RASTOP le fichier de la molécule de CMH présente à la surface des cellules tumorales : CMH-peptide.
- Colorez la molécule par groupes afin d’identifier le peptide antigénique présenté dans le sillon de la molécule de CMH.
- A l’aide des fonctionnalités du logiciel, identifiez si le peptide correspond au peptide antigénique de la protéine E7 de HPV (peptide présentant les acides aminés YMLDLQPET).
- Si c’est le cas, utilisez les fonctionnalités du logiciel pour faire apparaître d’une part le peptide antigénique en bleu et en sphères et d’autre part le reste de la molécule de CMH en rouge et en boules et bâtonnets.
- Présentez et exploitez vos résultats.
Lien pour télécharger le fichier moléculaire.
Exemple de résultat :
Étape 2 : La vaccination préventive et la vaccination thérapeutique contre le HPV
Document 3 : Les réponses immunitaires ciblées
Figure 3 : Schéma comparatif du vaccin préventif et du vaccin thérapeutique contre le HPV
Modifié d’après Ken Lin, Elena Roosinovich, Barbara Ma,Chien-Fu Hung, andT.-C. Wu, Therapeutic HPV DNA vaccines, Immunologic Research, 2010.
CD = cellule dendritique. LB : Lymphocyte B. LT : Lymphocyte T. LTC : Lymphocyte T cytotoxique.
TCR : Récepteur des lymphocytes T. CMH : Molécule du complexe majeur d’histocompatibilité présentant l’antigène. CD28 et B7 : molécules de co-stimulation dont la liaison est nécessaire à l’activation des lymphocytes T.
Les particules virales constituées de protéines de la capside (protéines présentes à la surface du virus) sont les protéines qui ont été injectées lors de la vaccination préventive. Ces protéines virales seront la cible des anticorps de surface des lymphocytes B qui vont se différencier en plasmocytes. Les anticorps produits vont empêcher une éventuelle infection par le HPV. Les vaccins préventifs contre le VPH se concentrent sur cette immunité humorale.
La vaccination thérapeutique contre le VPH se concentre davantage sur l'immunité à médiation cellulaire : les vaccins thérapeutiques contiennent des antigènes du HPV fortement exprimés par les cellules tumorales.
Les lymphocytes T cytotoxiques activés capables de reconnaître l’antigène viral associé au CMH vont détruire les cellules présentant cette antigène.
D’après Ken Lin, Elena Roosinovich, Barbara Ma,Chien-Fu Hung, andT.-C. Wu, Therapeutic HPV DNA vaccines, Immunologic Research, 2010.
Document 4 : Un essai de vaccin thérapeutique réalisé chez l’animal
Le candidat-vaccin est constitué de peptides dérivés de la protéine oncogène E7 de l’HPV16 génétiquement couplés à une protéine porteuse bactérienne (protéine de Bordetella pertussis).
Administré à des souris porteuses de tumeurs, modèles du cancer humain, ce vaccin protéique provoque une régression tumorale complète chez 100% des animaux, et ceci en une seule injection et sans adjuvant. Cette grande efficacité est en partie due à la protéine bactérienne vaccinale utilisée, qui cible les cellules les plus performantes pour présenter l’antigène vaccinal aux lymphocytes T : les cellules dendritiques. Il s’agit de plus d’un vaccin protéique purifié, stable et facile à produire.
D’après Xavier Préville, Daniel Ladant, Benedikt Timmerman et Claude Leclerc ; "Eradication of established tumors by vaccination with recombinant Bordetella pertussis Adenylate Cyclase carrying the human papillomavirus 16 E7 oncoprotein" : Cancer Research, 15 janvier 2005.
À ce jour, de nombreux essais cliniques ont été menés avec des vaccins candidats, ciblant principalement les lésions précancéreuses et les cancers.
Lors d’un essai clinique sur le vaccin TG4001 ciblant le HPV16, des patients ont reçu comme traitement une immunothérapie classique à laquelle on ajoute une vaccination thérapeutique anti-HPV. 34 patients présentant des tumeurs associées à une infection au HPV16 métastatiques et/ou récidivantes ont été traités. Les résultats ont mis en évidence le développement d’une immunité spécifique, une réduction de la tumeur pour sept patients et une disparition de la tumeur pour un patient.
Letourneau C. et al. TG4001 therapeutic vaccination combined with PD-L1 blocker avelumab remodels the tumor microenvironment (TME) and drives antitumor responses in Human PapillomaVirus (HPV)+ malignancies, ESMO IO 2020.
4) A partir des documents 3 et 4 et de vos connaissances, expliquez par un texte argumenté pourquoi le vaccin préventif contre le HPV n’est pas efficace pour traiter les tumeurs causées par ce virus et pourquoi le vaccin thérapeutique serait plus efficace.