Les phénotypes de l’alphaantitrypsine

Les phénotypes de l’alphaantitrypsine
Informations scientifiques
Phénotype moléculaire et phénotype clinique
L’alpha AT est une protéine plasmatique constituée d’une chaîne protéique de 394 acides aminés et de trois chaînes latérales glucidiques. Ces chaînes latérales se branchent sur la chaîne peptidique au niveau de trois résidus asparagine (asn 46, 83 et 247). C’est une glycoprotéine globulaire d’une masse de 52 kdaltons. Si l’on réalise une électrophorèse des protéines plasmatiques, elle fait partie du pic des alpha1 globulines, d’où le début de son nom.
La concentration plasmatique d’alpha AT est généralement comprise entre 1,5 et 3,5 g/l. Elle diffuse dans le liquide interstitiel où sa concentration est toutefois beaucoup plus faible (environ 1/10e de celle du plasma).
La demi-vie de l’alpha AT est de 4 à 5 jours.
L’alpha AT est produite et sécrétée par les cellules hépatiques. Elle est synthétisée au niveau du REG sous forme d’un précurseur de 418 acides aminés ; le peptide signal, de 24 acides aminés, est éliminé durant le passage dans les cavités du reticulum ; c’est aussi lors de ce passage que la protéine prend sa conformation spatiale et que les trois chaînes glucidiques sont ajoutées. La protéine ainsi glycosylée est transférée dans les saccules golgiens, puis sécrétée par exocytose. On estime à 34 mg par kilogramme de masse corporelle la production journalière d’alpha AT.
L’alpha AT est un inhibiteur des protéases à sérine, protéases dont le site actif comprend la triade d’acides aminés catalytiques : acide aspartique, histidine, sérine. La trypsine, la chymotrypsine et l’élastase produite par les granulocytes sont des protéases de ce type. L’action inhibitrice de l’alpha AT sur ces protéases à sérine a été mise en évidence pour la première fois sur la trypsine, d’où son nom. In vivo, le seul substrat réel pour l’alpha AT est l’élastase, une endopeptidase puissante capable de cliver la plupart des protéines de la matrice extracellulaire, notamment l’élastine et les divers collagènes. Cette élastase est libérée par les granulocytes à leur mort. Au niveau du conjonctif des alvéoles pulmonaires, cette élastase est libérée en permanence à des taux très bas.
L’alpha AT protège donc la matrice extracellulaire de divers organes, et notamment au niveau pulmonaire.
Les études épidémiologiques montrent que les concentrations plasmatiques d’alpha AT inférieures à 0,8 g/l sont associées à un risque d’emphysème pulmonaire. En effet, à ces concentrations, l’inhibition de l’élastase par l’alpha AT est insuffisante. L’élastase détruit donc peu à peu le tissu conjonctif, en particulier au niveau des alvéoles pulmonaires, ce qui perturbe les échanges gazeux et entraîne l’emphysème.
L’alpha AT exerce son action protectrice en se liant fortement, de façon quasi irréversible, au site actif de l’élastase. Le site de liaison de l’alpha AT est localisé au niveau des résidus Met382 et Ser383. La méthionine peut être facilement oxydée, ce qui réduit fortement l’affinité de l’alpha AT pour l’élastase. Il semble que la fumée de cigarette entraîne l’oxydation de la méthionine ce qui expliquerait, au moins en partie, l’aggravation des symptômes chez le fumeur en cas de déficience en alpha AT.
Le déterminisme génétique de l’alpha AT
L’alpha AT est codée par un gène situé sur le chromosome 14, et pour lequel on connaît de très nombreux allèles dans l’espèce humaine (75 allèles dont plusieurs avec une fréquence supérieure à 1 %). Ce gène est composé de 7 exons et 6 introns et comprend 12 200 paires de bases ; la région strictement codante se trouve au niveau des 4 derniers exons. Les séquences fournies ici sont des séquences nucléiques strictement codantes, incluant la région correspondante au peptide signal (24 acides aminés), qui sera excisée dans la protéine mature.
Les allèles peuvent être regroupés en trois catégories :
Les « variants normaux » (M’1, M1, M2, M3) : ils codent pour des molécules d’alpha AT fonctionnelles. Les mutations apparues dans les allèles M1, M2 et M3 entraînent donc des modifications de séquences d’acides aminés sans conséquences pour les propriétés de la molécule d’alpha AT (mutations neutres). Il existe de nombreux autres allèles « variants normaux », mais leur fréquence est plus faible (l’allèle M4 ayant toutefois une fréquence de 1 à 5 % dans les populations européennes).
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ANAGÈNE
Les « variants déficients » (S et Z) :
L’allèle S code pour une molécule d’alpha AT fonctionnelle, mais sécrétée en plus faible quantité que les molécules codées par les variants normaux. La mutation (codon 288) entraîne un changement d’acide aminé qui semble entraîner une relative instabilité de la molécule d’alpha AT, cause d’une destruction précoce à l’intérieur même des cellules hépatiques. Ce phénomène serait à l’origine de la déficience de sécrétion, la molécule d’alpha AT ayant une durée de vie normale une fois sécrétée.
L’allèle Z code pour une molécule d’alpha AT ayant une activité réduite, et sécrétée en plus faible quantité. Chez les homozygotes Z // Z, les niveaux d’ARNm sont normaux, ainsi que la traduction, mais après leur mise en forme dans le REG, les molécules d’alpha AT s’agrègent ce qui limite leur transfert vers l’appareil de Golgi et donc leur sécrétion. La structure tridimensionnelle de l’alpha AT est affectée par cette substitution.
Les « variants Null » : ces allèles sont toujours rares, avec une fréquence inférieure à 0,1 % . Les mutations apparues dans ces allèles font apparaître un codon stop précoce. Les protéines codées par ces allèles sont raccourcies, très instables et rapidement détruites.
L’évolution du gène de l’apha AT
Bien que l’allèle M1 soit le plus fréquent aujourd’hui, les généticiens estiment que l’allèle M’1 est l’allèle présent dans les premières populations humaines. Ils s’appuient pour cela sur la séquence codante du gène connue chez le chimpanzé : cette séquence est identique à celle de M’1, sauf à un site.
Si M’1 est l’allèle initial, tous les autres en dérivent par mutations. En admettant que si deux allèles possèdent la même mutation ils ont une parenté plus grande, on peut établir une filiation entre les allèles de ce gène.
Filiation des allèles de l’alpha AT