La mucoviscidose maladie héréditaire
La mucoviscidose maladie héréditaire
Le programme indique que la détermination des causes d'une maladie repose sur un mode de raisonnement et des outils statistiques. Ces principes s'appliquent aux maladies multifactorielles mais peuvent être aussi utilisées pour une maladie monogénique comme la mucoviscidose.
Aujourd’hui, le fait que la mucoviscidose soit une maladie héréditaire, et plus précisément une maladie monogénique ne fait pas de doute. Mais il n’en a pas toujours été ainsi.
La mucoviscidose a été définie à la fin des années 1930 par Dorothy Andersen qui a réuni dans sa diagnose les manifestations respiratoires et pancréatiques. Trois hypothèses ont été émises en ce qui concerne l’origine de la maladie : un déficit nutritionnel, notamment en vitamine A durant la grossesse ou la jeune enfance, une origine infectieuse, une origine héréditaire. Cette dernière hypothèse repose sur le constat de la présence de plusieurs enfants atteints de mucoviscidose dans quelques familles. Mais cela pouvait aussi s’expliquer par les autres hypothèses.
En 1946, Andersen et Hodges publient les résultats d’une étude épidémiologique qui validait l’hypothèse génétique.
Les chercheurs sont partis des enfants qui sont venus en consultation à l’hôpital des enfants malades de New York entre 1938 et 1945 et chez lesquels on a diagnostiqué une mucoviscidose. A partir de là, ils ont fait une étude familiale pour chacun des enfants atteints en déterminant exactement l’état des sœurs et frères de ces enfants : atteints de mucoviscidose ou pas. On dit que l’enfant malade est le proposant à partir duquel est conduite l’étude familiale. Les familles avec un seul enfant (l’enfant malade), non informatives, n’ont pas été prises en compte.
Sur 31 familles ainsi sélectionnées, il y a eu en tout 58 frères et sœurs des enfants malades, et parmi ceux-ci 13 atteints de mucoviscidose. Bien entendu dans toutes ces familles, les parents n’étaient pas malades.
Pour exploiter ces données, on peut utiliser le calcul du risque relatif qui est le rapport de la prévalence chez les apparentés (ici frères et sœurs) des proposants sur la prévalence de la mucoviscidose dans la population générale.
A l’époque, dans l’état de New-York, la prévalence de la mucoviscidose à la naissance était de 1/2500.
La prévalence de la mucoviscidose chez les apparentés des proposants est de 13/58.
Le risque relatif est donc de 13/58 / 1/2500 soit environ 560.
Un risque relatif aussi élevé indique une maladie à forte composante génétique.
La mucoviscidose maladie monogénique
Il s’agit ensuite de trouver le modèle génétique qui rend compte des données. Le modèle génétique le plus simple est celui où la maladie est due aux allèles morbides d’un seul gène.
On se place dans le cadre de ce modèle. Puisque les parents des enfants malades ne sont pas atteints cela signifie qu’il s’agit d’une maladie récessive, donc que les allèles à l’origine de la mucoviscidose sont récessifs. Les élèves doivent alors pouvoir indiquer les génotypes des parents et préciser que la descendance de nombreux couples d’hétérozygotes doit comprendre 25% d’enfants atteints de mucoviscidose. Les données de l’étude précédemment citées indiquent 13 enfants atteints sur 58 soit 22,4% ce qui est proche de 25% .
Le modèle monogénique est validé par cette étude familiale.
Le gène en cause a été identifié et séquencé en 1989. Situé sur le chromosome 7, il a été appelé CFTR en raison du rôle joué par la protéine qu’il code (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).
Réflexions sur la terminologie
Il est fréquent d’entendre parler du gène d’une maladie héréditaire, de la mucoviscidose par exemple. L’étude de la maladie présente déjà l’intérêt de sensibiliser au caractère ambigu de cette expression courante : il existe un gène, le gène CFTR, qui code pour une protéine membranaire au rôle essentiel dans l’activité des cellules épithéliales. Certains allèles de ce gène sont à l’origine d’une maladie héréditaire.