La protéine CFTR et sa fonction

La protéine CFTR et sa fonction : rappels

La protéine CFTR représente le phénotype moléculaire résultant de l'expression d'un allèle du gène CFTR. Quelques notions sur la protéine sont nécessaires pour aborder avec profit les conséquences des différentes mutations sur son activité.

En premier lieu, il s’agit de localiser cette protéine dans les cellules épithéliales des muqueuses respiratoires et des canaux pancréatiques, principales cellules où s’exprime le gène. Protéine de 1480 acides aminés, elle est synthétisée par les ribosomes cytoplasmiques et est déplacée jusqu’à la membrane apicale des cellules épithéliales où elle s’intègre en formant un canal. Ce canal permet le passage des ions chlorures de la cellule vers la lumière des voies respiratoires, des canaux pancréatiques. L’ouverture des canaux membranaires de la protéine CFTR est modulée en fonction de l’environnement en contact avec les cellules épithéliales. Les ions chlorures sont indispensables pour que le mucus qui recouvre les cellules épithéliales soit fluide.

- Etats ouvert/fermé des canaux

- Localisation des mutations

- Etude de la structure 3D de la protéine CFTR. Lien vers le site SVT de l'Académie de Lyon.

La relation génotype-phénotype dans le cas de la mucoviscidose

Dans les capacités, il est demandé de recenser, extraire, et organiser des informations relatives à une maladie génétique monogénique suffisamment fréquente pour que l’on puisse disposer d’un catalogue d’allèles permettant de relier un génotype au phénotype... La mucoviscidose est suggérée en raison de la diversité des allèles mutés dans la population.

L’intérêt du catalogue des mutations du gène CFTR est de sensibiliser à l’idée qu’il n’y a pas un seul allèle à l’origine de la maladie (allèle de la mucoviscidose) mais de multiples allèles. Cela signifie qu’il y a eu au cours de l’histoire des populations humaines de multiples mutations qui ont persisté jusqu’à aujourd’hui mais avec une fréquence variable suivant les populations.

On peut maintenant développer l’idée que les conséquences au niveau du phénotype clinique sont différentes suivant la nature des allèles du gène en jeu. Il existe au niveau clinique plusieurs mucoviscidoses.

A cette fin, nous avons constitué une sorte de Catalogue de mutations CFTR (Fichier .edi pour Anagène) contenant une douzaine d'allèles. Avec ce catalogue, il s’agit de faire une analyse plus fine et plus opérationnelle des relations génotype phénotype. En caractérisant les différentes mutations qui affectent le gène CFTR dans les populations, on fait prendre conscience qu’elles n’ont pas le même impact sur la fonction de la protéine CFTR et donc sur la gravité de la maladie. Elles sont un des éléments de la variabilité de l’expression clinique observée chez les patients atteints de mucoviscidose.

Les conséquences des différentes mutations sur le phénotype moléculaire

Si, comme dans le programme, les mutations ont été envisagées avant l’expression du programme génétique, il est possible que les conséquences des différents types de mutations sur les protéines que codent les différents allèles d’un gène n’aient été qu’évoquées. On peut exploiter le catalogue des allèles du gène CFTR pour faire le point sur les conséquences des variations alléliques sur la protéine. Il suffit de sélectionner différents types d’allèles et de demander aux élèves de caractériser les différents allèles par rapport à l’allèle fonctionnel et de classer les différents types de mutations : mutations (substitutions) non-sens, substitutions faux sens, délétions et insertions entraînant un décalage du cadre de lecture. On peut alors leur demander d’estimer la répercussion sur la gravité de la mucoviscidose des différentes mutations. Ils devraient arriver à conclure que les mutations non-sens, les délétions et insertions, qui entraînent la synthèse d’une protéine raccourcie, sont à l’origine d’une forme grave de la mucoviscidose. Quant aux substitutions faux sens, ils devraient conclure qu’ils ne peuvent répondre de leurs effets car cela dépend de la nature de l’acide aminé qui est substitué et de l’emplacement dans la séquence de cet acide aminé (où est-il situé).

On peut alors demander de confronter leurs conclusions avec le document ci-dessous et ainsi d’enrichir le rapport entre la variation allélique et la variation phénotypique.

Document 1 : Extrait du power point du professeur Claude Ferec (Fichier Image)

Claude Ferec : Mucoviscidose et génétique : du dépistage aux thérapies ciblées (Lien vers PDF)

Document 2 : lien vers le document local

Lien vers la source  Know your mutation (.PDF)

Ces documents évoquent l’intérêt de la connaissance de la nature des allèles causes de la maladie d’une personne pour un traitement thérapeutique ciblé.

Les mutations dites sévères sont associées, sur le plan phénotypique, à une insuffisance pancréatique et à une atteinte pulmonaire qui débute dans l’enfance. Les mutations peu sévères conduisent en général à une fonction pancréatique conservée et à une atteinte pulmonaire plus tardive.

Enfin, la relation génotype phénotype est rendue plus complexe car dans près de 40% des cas, le génotype de la personne malade est hétérozygote, formé par deux allèle mutés différents. L’association d’une mutation peu sévère et d’une mutation sévère (comme la mutation du codon 508) conduit, en règle générale, à une fonction pancréatique conservée et donc à une forme d’expression clinique plus modérée.