Les allèles des gènes HLA de classe I

Les allèles des gènes HLA de classe I

Ce sont des gènes extraordinairement polymorphes puisqu'on reconnaît plus de 40 allèles HLA A, plus de 60 allèles HLA B et une quinzaine d'allèles HLA C. Dans la majorité des populations étudiées, la fréquence des divers allèles répertoriés dépasse 1% mais varie d'une population à l'autre.

Fréquence de quelques allèles du locus HLA A dans deux échantillons de populations française et japonaise. N = Nombre d'individus dans chaque population.

D'après J. Colombani : HLA — Fonctions immunitaires et applications médicales: By J Colombani. pp 285. John Libbey Eurotext. 1993.

Les différents allèles d'un locus ont d'abord été définis sérologiquement grâce à des sérums test contenant des anticorps réagissant spécifiquement avec un antigène HLA produit de l'expression de l'allèle. La technique de référence est la lymphotoxicité dépendante du complément ; C'est aussi la technique utilisée pour le typage HLA de routine. Les sérums test et les cellules d'une personne sont mis en présence ; on ajoute le complément et on estime ensuite le nombre de cellules lysées. Cette technique a permis de définir les spécificités HLA A1, HLA A2, HLA A3, etc.

Au cours des années 80 on a commencé à cloner et séquencer différents allèles HLA. Les allèles HLA B27 et HLA A2 ont reçu beaucoup d'attention en raison de l'association du premier avec la spondylarthrite ankylosante (inflammation et blocage des articulations vertébrales ; 80 à 90 % des malades possèdent l'allèle HLA B27) et parce que le second est très répandu. Les chercheurs ont ainsi découvert que l'allèle HLA B27, défini sérologiquement, correspondait à 6 séquences nucléotidiques différentes, donc 6 allèles, et l'allèle HLA A2 à 12 séquences. Par la suite, les mêmes faits ont été découverts pour d'autres allèles (HLA A11, HLA A24, HLA CW1, etc.). Le répertoire des allèles HLA est ainsi en constante évolution.

La nécessité d'une nouvelle nomenclature s'est imposée à l'organisation mondiale de la santé chargée d'homologuer les différentes spécificités. Désormais, chaque allèle est défini par 4 chiffres : les 2 premiers correspondent à la spécificité repérée sérologiquement, les 2 derniers à une séquence précise. Ainsi, l'ancien allèle HLA B27 est actuellement sciendé en 6 allèles HLA B2701 à HLA B2706.

Outre l'importance de leur polymorphisme, les gènes HLA sont remarquables par les caractéristiques des différences entre les allèles de chaque locus.

Pour la plupart des autres gènes, les différences alléliques se limitent à des substitutions de 1 à quelques nucléotides, ou à des délétions ou insertions d'un petit nombre de nucléotides. Il en est de même pour les allèles HLA qui résultent de la subdivision d'une spécificité allélique définie sérologiquement (exemple HLA B2701, HLA B2702). En revanche, la comparaison d'allèles de locus appartenant à des groupes antigéniques repérés sérologiquement (HLA A01, HLA A02, HLA A 24, etc.) révèle que ces allèles diffèrent par beaucoup de nucléotides, 40 à 50 en moyenne. Les sites de variabilité sont dispersés sur toute la chaîne mais sont surtout situés dans les régions qui codent pour les domaines alpha1, alpha2 de la protéine.

Les chaînes polypeptidiques codées par les différents allèles d'un locus ont toutes la même longueur (365 acides aminés avec le peptide signal pour HLA A) ce qui signifie qu'aucune substitution n'entraîne l'apparition anticipée d'un codon STOP. Etant donné le rôle fondamental des antigènes HLA dans les réactions immunitaires, il est probable que tout allèle entraînant la formation d'une chaîne raccourcie serait rapidement éliminé par la sélection naturelle.

Les polypeptides alléliques correspondant à une même spécificité sérologique ne diffèrent que par un à quelques acides aminés ce qui explique qu'ils aient été confondus par les méthodes immunologiques. Les polypeptides correspondant  à des spécificités sérologiques différentes ont en moyenne 20 à 25 acides aminés différents.

Puisque dans les deux cas la variabilité est surtout concentrée au site de liaison du peptide antigénique, il en résulte que les antigènes HLA codés par les divers allèles différent dans leur capacité à présenter des peptides. Certaoins antigènent lient certains peptides et non d'autres. Chaque organisme répond plus ou moins efficacement à des antigènes viraux, bactériens, vaccinaux en fonction de l'assemblage d'antigènes HLA qu'il possède. Mais le polymorphisme au niveau de l'espèce permet la présentation d'un répertoire étendu de peptides et lui permet une meilleure capacité de réponse immunitaire contre les substances étrangères.