Structure des gènes et des protéines HLA de classe I
Structure des gènes et des protéines HLA de classe I
Chez l'Homme, les gènes du système CMH (Complexe Majeur d'Histocompatibilité) sont situés très près les uns des autres sur le bras court du chromosome 6. Ils codent pour des glycoprotéines membranaires appelées antigènes majeurs d'histocompatiibilité. Celles-ci doivent leur nom à leur capacité d'induire une forte réponse immunitaire allogénique. Introduites chez une personne qui ne les possède pas, elles provoquent une réaction immunitaire puissante se marquant par la destruction des cellules qui les portent en 7 à 10 jours (exemple : rejet de la greffe de peau en première intention). Leur fonction biologique essentielle est de présenter des peptides antigéniques aux récepteurs des lymphocytes T.
Les antigènes majeurs d'histocompatibilité de classe I sont codés par 3 gènes : HLA A, HLA B et HLA C. Chaque gène comprend 8 exons et 7 introns.
A vrai dire, un antigène de classe I est constitué de 2 molécules : la chaîne polypeptidique dite alpha, codée par un gène HLA, et la bêta microglobuline ; le rôle de cette dernière est de maintenir la structure de la chaîne alpha par des liaisons chimiques faibles et sans doute d'en permettre l'expression extracellulaire.
Représentation en rubans obtenue à partir du fichier PDB 1HHH.
La chaîne alpha présente :
- une partie extracellulaire constituée par 3 domaines de 90 acides aminés chacun : les domaines alpha1, alpha2 et alpha3 ;
- une partie intramembranaire riche en acides aminés hydrophobes permettant l'ancrage solide de la molécule dans la membrane ;
- une partie intracytoplasmique constituant l'extrémité carboxyterminale de la molécule.
L'exon 1 correspond à l'extrémité 5' non traduite du gène et au peptide signal de 24 acides aminés ; ce peptide signal synthétisé lors de la lecture de l'ARNm par les ribosomes permet le passage de la chaîne polypeptidique dans le reticulum et est ensuite éliminé. Il ne se retouve donc pas dans le polypeptide mature.
Les séquences strictement codantes des gènes de la banque de données (brin non transcrit) commencent au codon d'initiation de la traduction ATG et se terminent à un codon STOP. Elles comportent donc la partie de l'exon 1 correspondant au peptide signal. Les exons 2, 3 et 4 du gène codent respectivement pour les domaines alpha1, alpha2 et alpha3 ; l'exom 5 code pour la partie intramembranaire ; les exons 6, 7 ainsi que le début de l'exon 8 codent pour la région intracytoplasmique. Les séquences fournies ne comportent pas la partie de l'exon 8 non traduite et située derrière le codon STOP. Pour le locus HLA B, l'exon 8 se trouve entièrement dans la partie non traduite du gène.
La structure tridimentionnelle d'une chaîne alpha de classe I, celle de HLA A2, a été établie par Bjorkman en 1987. Sa caractéristique la plus remarquable est la corbeille présentatrice de peptides antigéniques dessinée par les domaines alpha1 et alpha2.
Représentation de la corbeille avec le logiciel RasTop.