Mise au point

Mise au point préalable

Jean-Claude Hervé

1 - Originalité du programme TS de 2012

La perspective évolutive est prégnante dans diverses parties du programme de TS applicable à la rentrée 2012 et l’accent est mis à plusieurs reprises sur les gènes de développement.

C’est ainsi que dans la partie sur la diversification du vivant, on trouve : « S’agissant des gènes impliqués dans le développement, des formes vivantes très différentes peuvent résulter de variations dans la chronologie et l’intensité d'expression de gènes communs, plus que d’une différence génétique. »

Dans la partie « Un regard sur l’évolution de l’Homme on trouve  « D’un point de vue génétique, l’Homme et le Chimpanzé, très proches, se distinguent surtout par la position et la chronologie d’expression de certains gènes ».

Enfin, à propos de la reproduction des plantes, il est dit : «  L’organisation florale contrôlée par les gènes de développement »

Ce n’est pas la première fois que l’accent est mis sur les gènes de développement dans les programmes. Dans celui appliqué en 1995, on pouvait lire : «  Si certaines mutations sont neutres, d’autres s’expriment et peuvent même avoir des conséquences importantes si ce sont des gènes du développement qui sont touchés ». Les programmes des années 2000 ont vu l’introduction de la notion de gènes homéotiques en seconde, en tant que gènes régissant l’organisation antéro postérieure du corps des métazoaires bilatériens et témoignant de leur parenté. Et dans le programme de terminale, il est indiqué : « « Des mutations touchant les gènes de développement, notamment les gènes homéotiques, peuvent avoir des répercussions sur la chronologie et la durée relative de la mise en place des caractères morphologiques. De telles mutations peuvent avoir des conséquences importantes. »

L’originalité du programme de 2012 tient à l'introduction d'un concept nouveau en ce qui concerne les relations génotype-phénotype. On précise en quoi consistent les changements ayant affecté les gènes de développement qui ont pu dans l’histoire évolutive des êtres vivants engendrer des changements morphologiques : ce sont des variations dans les territoires de l’embryon où ils s’expriment ainsi que  dans la chronologie et  l’intensité de leur expression. Ces variations dans l'expression des gènes du développement ne sont pas dus à des mutations dans les séquences codantes de ces gènes ; elles sont en relation avec des mécanismes de régulation de l'expression de ces gènes, notion déjà évoquée en classe de première.

2 - Les bases scientifiques du programme de 2012

Le libellé du programme de 2012 est la répercussion au niveau de l’enseignement secondaire d’un domaine de recherche très actif, baptisé « Evo-Devo », point de rencontre entre la biologie de l’évolution et la biologie du développement. Un des principaux acteurs, Sean Carroll, a théorisé les principales assertions de ce courant de pensée qui se veulent explicatives des changements de forme au cours de l’histoire évolutive des êtres vivants. Un des articles en français, « La régulation des gènes, moteur de l’évolution » – Pour la Science, janvier 2009 Sean Carroll, Benjamin Prud’Homme et Nicolas Gompel » - en résume les principales idées.

Depuis une quarantaine d’années, le séquençage des gènes puis de génomes entiers ont fourni des données sur les mécanismes génétiques à l’origine d’innovations physiologiques variées. Cela a conduit à bien mettre en évidence l’importance des divers types de mutations ponctuelles, des duplications de gènes, des délétions, de l’amplification de segments de gènes, de la création de nouveaux gènes par brassage d’exons dans l’évolution physiologique. La duplication de gènes suivie de  mutations ponctuelles des duplicata à l’origine des caractéristiques de la vision des couleurs chez les primates,  l’acquisition de gènes codant pour des protéines antigel, la délétion des gènes des chaînes d’hémoglobine chez les poissons des glaces en sont des exemples frappants. Un caractère commun à tous ces mécanismes génétiques source de diversité est qu’ils touchent les séquences codantes des gènes et donc les protéines qu’elles codent.

Depuis la découverte des gènes homéotiques régissant l’organisation antéro postérieure des animaux bilatériens il y a une quarantaine d’années, on a identifié de nombreux gènes intervenant dans la construction des organismes. La comparaison de génomes entiers, des séquences de ces gènes de développement chez des organismes de morphologie et d’anatomie très différentes, a révélé des choses inattendues. En premier lieu, on n’a pas trouvé de gènes spécifiques à une espèce donnée qui pourraient rendre compte de ses caractéristiques morphologiques et anatomiques. En second, ce qui est frappant est la similitude des séquences des gènes chez des organismes très divers. A cette homologie structurale est associée une similitude de fonctions. Les expériences de transgénèse  ont montré, par exemple, qu’un gène homéotique de souris, Hox B6 introduit dans un œuf de drosophile pouvait déclencher la formation de pattes à la place d’antennes comme son homologue, le gène antennapedia de la drosophile. Certes, au cours de l’histoire évolutive des gènes de développement, il y a eu des duplications de gènes suivies de diversification par mutations ponctuelles. Les gènes homéotiques forment une famille multigénique et les 4 ensembles de gènes Hox des vertébrés résultent de duplication d’un complexe de gènes, présent à l’état unique chez les autres bilatériens. Mais chez tous les vertébrés on trouve le même système de gènes hox avec des séquences codantes très proches du moins au niveau de leur homéoboîte fonctionnelle. Autrement dit il y a un contraste entre la similitude des séquences codantes des gènes de développement et la diversité des anatomies auxquelles ils participent.

Cela pose la question : comment devant ce constat expliquer la diversification des formes au cours de l’évolution ? Une hypothèse explicative a peu à peu émergé durant les années 90 et surtout la première décennie du 21^ème siècle : ce sont des variations sur les où, quand et avec quelle intensité ces gènes de développement s’expriment qui sont à l’origine de la diversification des formes. Cette idée peut être illustrée de façon simple par le mutant antennapedia de la drosophile. Les séquences codantes du gène antennapedia sont identiques chez la drosophile sauvage et chez le mutant. Mais chez le mutant il y a au cours du développement, extension du domaine d’expression du gène aux disques antennaires. Et l’expression du gène se traduit par la formation d’une patte à la place d’une antenne. Les propriétés de la protéine sauvage et mutante sont identiques.

La phrase du programme est donc l’introduction dans l’enseignement du lycée de cette nouvelle façon de voir. L’évolution des formes ne résulte pas uniquement de la diversification des séquences codantes, de l’augmentation du nombre des gènes, mais aussi et sans doute surtout de changements dans leur expression.

3 - Une ambiguïté dans le programme de 2012

Elle tient dans la dernière partie de la phrase du programme : « plus que d’une différence génétique ». Il serait souhaitable de la préciser en indiquant « plus qu’une différence génétique sur les séquences codantes des gènes ». Bien entendu, il existe des différences génétiques causes des différences d'expression des gènes de développement homologues, lesquelles sont à l'origine des différences de forme.

La question est donc : quels sont les mécanismes génétiques qui provoquent des variations dans le lieu, le moment et l’intensité d’expression des gènes de développement ?

La réponse réside dans la régulation de l’expression des gènes. Sans entrer dans la description de mécanismes moléculaires complexes, il est possible de présenter le principe de cette régulation. Un gène, outre sa séquence transcrite avec ses exons et introns, comprend une ou plusieurs séquences dites cis-régulatrices qui contrôlent son expression.

Schématisation de la structure d'un gène.

Ce sont des séquences de plusieurs centaines de paires de nucléotides généralement, situées à des distances variables de la séquence transcrite sur la même molécule d’ADN. De manière complexe elles interviennent sur l’efficacité avec laquelle l’ARN polymérase débute la transcription au niveau du site d’initiation. Des mutations d’une séquence régulatrice d’un gène peuvent affecter la transcription du gène, le lieu, l’intensité avec lequel il s’exprime. Autrement dit, plus que des mutations portant sur la séquence codante des gènes, ce sont des mutations portant sur les séquences régulatrices des gènes de développement qui peuvent entraîner des changements morphologiques et anatomiques.

Pour avoir une idée plus complète de la régulation des gènes de développement, il faut prendre en compte le fait que la majorité d’entre eux s’exprime à divers moments et en des lieux différents au cours du développement, participant ainsi à la construction de structures différentes (pléiotropie). En relation avec ce fait, les gènes de développement possèdent plusieurs séquences régulatrices, l’une intervenant dans un lieu donné, l’autre dans un autre lieu. Une mutation sur une séquence régulatrice va affecter ainsi l’expression d’un gène dans un territoire donné, provoquer peut-être un changement morphologique dans ce territoire mais sans toucher les autres régions de l’organisme où le gène s’exprime. L’organisation d’ensemble de l’organisme n’est pas affectée et donc sa viabilité. Inversement une mutation sur la séquence codante affecte tous les endroits où le  gène s’exprime. Elle affecte ainsi plusieurs organes et souvent n’est pas viable ou du moins elle est éliminée par la sélection naturelle. C’est un des arguments qui expliquent l’importance des mutations régulatrices dans la genèse de nouvelles formes.

Enfin, il faut prendre en compte le fait que les gènes de développement et notamment les gènes homéotiques codent pour des protéines qui sont des facteurs de transcription, et que d’autres codent pour des  protéines de signalisation intervenant dans la communication entre cellules au cours du développement. Un facteur de transcription est une protéine qui se fixe sur une séquence régulatrice d’un autre gène et en réalité c’est le complexe facteur de transcription –séquence régulatrice qui fonctionne comme un commutateur génétique, stimulant ou inhibant la transcription du gène. Chaque facteur de transcription agit sur plusieurs gènes. Les gènes homéotiques eux-mêmes sont régulés par des facteurs de transcription de gènes situés en amont. Ce sont donc des réseaux génétiques où des gènes sélecteurs interviennent à  des moments précis qui sont en activité au cours du développement. Une mutation d’une séquence régulatrice peut donc avoir des répercussions importantes sur le fonctionnement des réseaux. C’est là une situation bien différente de celle qu’on envisage classiquement.

 4 – Une approche progressive des notions essentielles

Un support pertinent pour aborder ces notions doit permettre :

-  de corréler un changement morphologique avec un changement d’expression d’un gène de développement. Cela implique de visualiser les territoires où un gène s’exprime au cours du développement soit par la mise en évidence de l’ARNm du gène, soit par la visualisation de la protéine codée par ce gène. Pour l’ARNm, on utilise la méthode d’hybridation in situ ; pour la protéine, on la révèle à l’aide d’anticorps spécifique.

-   de connaître la séquence codante du gène chez les individus différents morphologiquement afin de constater qu’il n’existe pas de différence dans ces séquences (ou des différences sans conséquence sur le fonctionnement de la protéine).

Ces deux conditions suffisent pour répondre à minima au programme. Si on veut aller plus loin dans l’explication, il faut introduire la notion de séquence régulatrice et établir une corrélation entre différence d’expression du gène et différence de la séquence régulatrice (due à une mutation). Pour démontrer que cette corrélation traduit une relation de causalité, il faut exploiter les résultats d’une expérience de transgénèse avec gène rapporteur.