Données incitatrices de la première thérapie génique du DICS-X en 1999

Données incitatrices de la première thérapie génique du DICS-X en 1999

Le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X est dû à des mutations du gène codant pour la protéine gamma c, commune à plusieurs récepteurs des interleukines, qui conduisent à un défaut complet de développement des lymphocytes T et des cellules NK (Natural Killer). En l’absence de thérapie, les enfants meurent au cours des deux premières années de leur vie.

Les observations cliniques ci-dessous ont incité les médecins et immunologistes de l’hôpital Necker à Paris à réaliser la première thérapie génique du DICS-X.

Document 3. Effets de la transplantation (greffe) de moelle osseuse

- Nature du traitement thérapeutique

La thérapie susceptible d’aboutir à la guérison d’un enfant DICS-X est la transplantation de moelle osseuse d’un donneur en bonne santé, au patient, l’enfant receveur. On injecte ainsi au receveur des cellules souches hématopoïétiques du donneur (c’est une greffe dite allogénique car les cellules proviennent d’autrui). Appliquée pour la première fois en 1968, seule thérapie jusqu’en 1999, elle représente encore aujourd’hui le traitement de base. Sa réalisation pose un problème qui est celui de la compatibilité génétique entre le receveur et le donneur.

- Compatibilité génétique entre receveur et donneur

Le système HLA est le support de l’identité génétique d’une personne. Il est constitué par plusieurs gènes qui ont des loci situés très proches les uns des autres sur le chromosome 6. Ces gènes ont un très grand polymorphisme au sein des populations humaines. Chaque individu a ainsi une combinaison des allèles des gènes du système HLA qui lui est propre, plus ou moins différente de celle d’une autre personne.

Lorsqu’on greffe à une personne un organe ou des cellules d’un donneur dont le système HLA est différent, le système immunitaire du receveur perçoit le greffon comme étranger et le détruit. On dit qu’il y a incompatibilité entre le receveur et le donneur.

La figure suivante illustre les allèles du système HLA trouvés au sein de divers membres d’une famille.

A, B, C et DR désignent des gènes du système HLA. Les chiffres qui suivent sont caractéristiques d’un allèle de chacun de ces gènes.

- Résultats de transplantation de CSH (cellules souches hématopoiétiques)

Le graphique suivant traduit le pourcentage de survie de patients DICS-X après transplantation de cellules CSH de donneur.

D'après :  Cavazzana et Fischer : Gene therapy for severe combined immunodeficiency : are we there yet ? J. Clin. Invest.  2007 Jun.

En ordonnée : pourcentage de survie ; en abscisse : temps après la transplantation en mois.

En cas de transplantation efficace, tous les lymphocytes T du garçon receveur possèdent le même allèle du gène IL2RG que les lymphocytes t du donneur.

Questionnements

• L’enfant « sib 4 » est un garçon âgé de 4 mois qui a été diagnostiqué comme atteint par le DICS-X. Les médecins ont décidé de déterminer le système HLA de tous les autres membres de la famille. Quel est le meilleur donneur de CSH de cette famille pour réaliser une transplantation de CSH à l’enfant malade ?
• Quelle est la probabilité pour qu’un enfant malade ait un frère ou une soeur compatible ?

Document 4. Un cas atypique de DICS-X : une thérapie génique naturelle 

- Description du cas

Les médecins de l’hôpital Necker rapportent le cas d’un enfant qui leur a été adressé pour cause de suspicion de DICS-X et qui les a encouragés à réaliser la première thérapie génique.

C’est un garçon dont la mère est en bonne santé ainsi que ses deux soeurs aînées. Un oncle maternel et un grand oncle maternel sont décédés de pneumonie respectivement à l’âge de 4 mois et 6 mois. A 6 mois, l’enfant a été hospitalisé pour traiter une pneumonie sévère. Reçu à l’hôpital Necker à l’âge de 1 an, il a fait l’objet d’examens sanguins et génétiques.

L’analyse sanguine a indiqué un nombre de lymphocytes compris entre 2200 et 4600 par millimètre cube se décomposant ainsi :

Lymphocytes T4 : 250-830

Lymphocytes T8 : 360-1860

Cellules NK : indétectables

Lymphocytes B : 930-2400

- Fichier : Allèles du gène IL2RG de la famille-Bis.edi (Mère et enfant).

L'allèle trouvé chez les polynucléaires est aussi présent dans les autres cellules de l'organisme.

- Diversité des clones de lymphocytes T

Les médecins chercheurs ont ensuite évalué la diversité des clones de lymphocytes T présents chez l’enfant à 3 ans puis 5 ans. Ils ont trouvé qu’au moins 1000 types de lymphocytes T différant par leur récepteur T étaient présents à 5 ans comme à 3 ans.

 Questionnements

• Indiquer le changement phénotypique survenu chez l’enfant alors qu’il n’a pas reçu une transplantation de cellules CSH.
• En analysant les données génétiques, proposer une explication à ce changement phénotypique.
• Indiquer quels devaient être les génotypes relatifs au gène IL2RG de l’oncle et du grand oncle de l’enfant.
• Indiquer en quoi ce cas clinique confirme l’avantage sélectif des CSH « saines » ou de précurseurs T issus de ces CSH sur des CSH mutées.