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Evolution des protocoles de la thérapie génique du DICS-X

Par Naoum Salamé Dernière modification 29/03/2024 00:13

D - Evolution des protocoles de la thérapie génique du DICS-X

L’élucidation du mécanisme par lequel l’intégration du génome du vecteur rétroviral dans celui d’une cellule souche ou dans une cellule précurseur de lymphocytes T peut dans certains cas provoquer une leucémie, a conduit les médecins  à modifier le vecteur utilisé. Ils ont supprimé  les séquences LTR du vecteur et à la place inséré un promoteur nécessaire à l’expression du gène thérapeutique.

Un second essai de thérapie génique avec ce vecteur modifié a été réalisé (2007-2010) à Paris, Londres et Boston. L’article du « New england journal of medicine de 2014 » et celui du « Journal of experimental medicine de 2020 » indiquent qu’après 8 ans de suivi, tous les enfants sauf 1 ont reconstitué leur système immunitaire et aucun n’a développé une leucémie. Un des enfants est décédé mais le décès a été causé par une infection généralisée présente avant la thérapie.

Une autre évolution a consisté à utiliser un autre type de vecteur dérivé d’un lentivirus. C’est aussi un rétrovirus mais avec un génome plus complexe que celui du virus de Moloney utilisé précédemment (Le virus du VIH sert à la construction de ce vecteur mais bien sûr on a éliminé tout ce qui permet sa réplication). Les vecteurs lentiviraux sont beaucoup plus efficaces  que les retrovirus simples en ce qui concerne la transduction des cellules cibles. En outre, ils peuvent être incorporés dans des cellules qui ne se divisent pas, contrairement aux rétrovirus  de base.

La figure illustre l’évolution de la thérapie génique du DICS-X pour laquelle, on reconnait trois étapes.

Source : A. Fischer et al. : Gene therapy for severe combined immunodeficiencies and beyond. J Exp Med (2020)

Etape 1 : Premier essai de thérapie génique avec un vecteur construit à partir d’un rétrovirus gamma.

Etape 2 : Utilisation d’un vecteur gamma retroviral mais où l’enhancer LTR a été supprimé et un promoteur du gène thérapeutique IL2RG inséré.

Etape 3 : Utilisation d’un vecteur construit à partir d’un lentivirus (type VIH) modifié ce qui améliore nettement la transduction des cellules souches : la thérapie permet non seulement la restauration des lymphocytes T mais aussi celle des cellules NK.

Les boîtes rouges signalent les modifications des protocoles.


Questionnements

  • Les spécialistes indiquent  que les cas de leucémies suite à une thérapie génique sont dus à un phénomène de mutagenèse insertionelle. A partir des informations extraites des documents, indiquer ce que cela signifie et préciser les différences avec les mutations classiques.
  • Indiquer comment l’évolution des protocoles  a amélioré l’efficacité et la sûreté de la thérapie génique du DICS-X.