Les mécanismes moléculaires du DICS-X
Les mécanismes moléculaires du DICS-X
Document 1. Les phénotype de la maladie
- Arbres généalogiques
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Figure1. Trois arbres généalogiques relatifs à des familles non apparentées. Les carrés noirs désignent les patients atteints par cette maladie héréditaire.
- Le phénotype clinique
Les symptômes de la maladie apparaissent très précocement dès l’âge de trois mois et se traduisent par des infections répétées et souvent sévères affectant l’appareil respiratoire (pneumonie) et l’appareil digestif (fréquence des diarrhées). Les infections digestives entraînent une malnutrition, un retard de croissance. Des infections mycosiques (champignons) affectent souvent ces nourrissons, la plus fréquente étant celle dite du muguet (infection de la bouche).
- Les phénotypes cellulaires
Une analyse sanguine du nourrisson affecté de ces signes cliniques révèle, par rapport à celle d’un nourrisson du même âge en bonne santé :
- un nombre de lymphocytes nettement plus faible ;
- un nombre de lymphocytes T nul ou très bas ;
- un nombre de lymphocytes B normal, parfois un peu plus élevé ;
- un nombre de lymphocytes NK (encore appellés cellules tueuses - Natural Killer) nul ou très faible.
En outre, l’analyse du plasma sanguin révèle un taux d’anticorps (immunoglobuline) inférieur à celui de l’enfant en bonne santé.
Les cellules NK sont de grands lymphocytes de l’immunité innée dont la principale fonction est de repérer les cellules de l’organisme présentant des anomalies, comme les cellules infectées par des virus ou des cellules tumorales. Suite à cette reconnaissance, les cellules NK ont la capacité à détruire ces cellules stressées.
Les phénotypes cliniques et cellulaires ayant établi le diagnostic du DICS-X, l’enfant est placé dans un environnement stérile en attendant une thérapie (voir plus loin) : ce sont les « enfants bulle ». En l’absence de thérapie la mortalité sévit en deux ou trois ans.
Questionnements
- Le titre de cette maladie fait allusion au chromosome X. Indiquer en quoi les phénotypes des individus de ces trois arbres généalogiques sont en accord avec ce nom. Une autre interprétation était-elle possible ?
- En faisant appel à vos connaissances sur les fonctions des cellules du système immunitaire, expliquer l’origine des signes cliniques de l’enfant DISC-X qui est victime d’infections virales et bactériennes. Expliquer la déficience de la concentration d’anticorps alors que les lymphocytes B sont en nombre normal.
Document 2. Phénotype moléculaire et génotypes du DICS-X
Il s’agit de déterminer les mécanismes moléculaires à l’origine des phénotypes cellulaires du DICS-X, c’est-à-dire l’absence de lymphocytes T et de cellules NK matures et fonctionnels. Cela implique d’identifier le gène en cause et ses mutations responsables à partir de données sur l’origine et le développement de ces cellules immunitaires.
- Origine et développement des cellules sanguines (hématopoïèse)
Ce document situe les lymphocytes T dans une vue d’ensemble de la formation des cellules sanguines. Il servira aussi de référence pour l’étude de la thérapie génique des maladies dues à des hémoglobinopathies (anomalies de l’hémoglobine des hématies) comme la drépanocytose et les thalassémies.
Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) à l’origine de toutes les cellules sanguines sont situées dans la moelle osseuse. Ce sont des cellules indifférenciées qui ont la capacité d’auto-renouvellement. Cela signifie qu’en se divisant, une CSH engendre une cellule qui reste CSH et une autre qui s’engage dans une des voies de différenciation indiquées dans la figure 2. Ainsi le stock de CSH est maintenu pendant toute la vie.
Figure 2. Vue d’ensemble de la formation des cellules sanguines. Source : Wikipedia. Hematopoietic stem cell.
– Vue simplifiée du développement des leucocytes (globules blancs) du sang
La figure 3 schématise le développement des cellules de l’immunité innée (granulocytes encore appelés polynucléaires, monocytes et cellules NK) et de l’immunité adaptative (lymphocytes T et lymphocytes B).
Elle renseigne globalement, à partir des cellules CSH, sur les relations entre les développements de ces diverses cellules mais ne rend pas compte du grand nombre de divisions durant leur développement ainsi que des étapes de leur différenciation.
Figure 3. Vue simplifiée du développement des leucocytes (globules blancs) du sang.
D'après : UCL - London's Global University
– Précisions sur le développement des Lymphocytes T
La figure 4 renseigne sur les lieux où s'effectue le développement des lymphocytesT et les faits essentiels qui se déroulent. Il débute dans la moelle osseuse et un fait essentiel est la prolifération dépendante d’une chaîne protéique appelée gamma c. La prolifération des cellules est considérable et les cellules encore immatures quittent la moelle osseuse pour aller dans le thymus où elles acquièrent leurs récepteurs T reconnaissant les antigènes (TCR). Ce sont alors des lymphocytes T matures fonctionnels.
Les cellules de la moelle osseuse autres que les lymphocytes en développement secrètent des messagers chimiques, des interleukines qui, en se fixant sur des récepteurs membranaires des précurseurs des lymphocytes T les activent et provoquent leur multiplication.
Figure 4. Lieux où se déroule le développement des lymphocytes.
D'après : Thérapie génique des déficits immunitaires sévères : preuve de principe d’efficacité et problèmes soulevés. Thérapie génique, déficits immunitaires, rétrovirus, lentivirus, génome. A. Fischer et al. Académie nationale de médecine. Séance du 10 mai 2005.
– Les interleukines et la chaîne protéique gamma c
La prolifération des cellules progénitrices des lymphocytes T est stimulée par plusieurs interleukines sécrétées par les cellules de la moelle osseuse. Les récepteurs des interleukines situés au niveau des membranes des précurseurs des lymphocytes sont constitués par un assemblage de chaînes protéiques dont fait partie la chaîne gamma c.
La figure 5 renseigne de façon simplifiée sur la structure des divers récepteurs.
Figure 5. Structure simplifiée des divers récepteurs des interleukines.
D'après : Common Gamma-Chain Receptor Family Review. SinoBiological.
La protéine gamma c présente sur les membranes des précurseurs des lymphocytes T et NK résulte de l’expression du gène IL2RG.
– Séquences d’allèles du gène IL2RG
Le fichier : « Allèles du gène IL2RG.edi » indique les séquences d’allèles de ce gène trouvées chez les garçons « sains » (allèle de référence) et chez 7 garçons atteints par le DICS-X.
Les fichiers DICS-X-famille1-Bis.edi, DICS-X-famille2-Bis.edi, DICS-X-famille3-Bis.edi renseignent sur les génotypes relatifs au gène IL2RG trouvés chez des membres des familles dont les arbres généalogiques ont été précédemment présentés.
Questionnements
- Sur le développement des cellules sanguines et en particulier des lymphocytes T
- Les cellules CSH sont dites multipotentes : préciser ce que cela signifie. La différenciation des cellules sanguines à partir des CSH s’effectue t’elle en une ou plusieurs étapes ?
- Le développement de toutes les cellules de l’immunité innée est-il tout à fait distinct de celui des cellules de l’immunité adaptative ?
- Les lymphocytes T sont caractérisés par la possession de récepteurs T qui reconnaissent les antigènes. Comment la figure 4 traduit-elle la diversité de ces récepteurs ?
- Chez les patients DICS–X, le blocage dans le développement des lymphocytes T a-t-il eu lieu au moment de la formation de ces récepteurs ?
- Sur les données moléculaires
- Indiquer en quoi les données sur les génotypes des membres des familles confirment que le gène IL2RG est situé sur le chromosome X.
- Indiquer en quoi les données sur les allèles du gène IL2RG possédés par les 7 garçons atteints de DICS-X confirment que les mutations de ce gène sont bien la cause de cette maladie héréditaire.
- Déterminer le génotype du garçon malade de la famille 2 et expliquer son origine.
- Parmi les 7 garçons atteints de DICS-X, indiquer, à titre d’hypothèses, ceux dont les précurseurs des lymphocytes T ne devaient pas posséder de chaînes gamma c membranaires, et ceux dont les précurseurs T avaient bien des chaîne gamma c mais non ou pas fonctionnelles .
- En conclusion, résumer comment le génotype des garçons DICS-X détermine leur phénotype clinique.