Mucoviscidose

Application à la mucoviscidose et aux maladies multifactorielles du mode de pensée statistique

Dans la partie « Variation génétique et santé » du programme, il est indiqué qu’il s’agit de montrer aux élèves que la détermination des causes d’une maladie n’est possible qu’en utilisant un mode de pensée statistique tout en ne considérant que les principes généraux d’une approche épidémiologique.

L’étude des phénotypes liés à la lactase permet de dégager ces principes avec notamment les notions de risque relatif et de taux de concordance chez les jumeaux.

On peut appliquer ces principes à l’approche des maladies inscrites au programme, mucoviscidose et maladies multifactorielles (diabète, maladies cardiovasculaires et autres). Dans cet aperçu, on se limite à la mise en évidence de l’implication de facteurs génétiques, mais une démarche du même type peut être utilisée pour les facteurs d’environnement.

La mucoviscidose

Aujourd’hui, le fait que la mucoviscidose soit une maladie héréditaire, et plus précisément une maladie monogénique due aux mutations du gène CFTR situé sur le chromosome 7, ne fait pas de doute. Mais il n’en a pas toujours été ainsi.

La mucoviscidose a été définie à la fin des années 1930 par Dorothy Andersen qui a réuni dans sa diagnose les manifestations respiratoires et pancréatiques. Trois hypothèses ont été émises en ce qui concerne l’origine de la maladie : un déficit nutritionnel, notamment en vitamine A durant la grossesse ou la jeune enfance, une origine infectieuse, une origine héréditaire. Cette dernière hypothèse repose sur le constat de la présence de plusieurs enfants atteints de mucoviscidose dans quelques familles. Mais cela pouvait aussi s’expliquer par les autres hypothèses.

En  1946, Andersen et Hodges publient les résultats d’une étude épidémiologique qui validait l’hypothèse génétique.

Des données épidémiologiques : mise en évidence d’une origine génétique

Les chercheurs sont partis des enfants qui sont venus en consultation à l’hôpital des enfants malades de New York entre 1938 et 1945 et chez lesquels on a diagnostiqué une mucoviscidose. A partir de là, ils ont fait une étude familiale pour chacun des enfants atteints en déterminant exactement l’état des sœurs et frères de ces enfants : atteints de mucoviscidose ou pas. On dit que l’enfant malade est le proposant à partir duquel est conduite l’étude familiale. Les familles avec un seul enfant (l’enfant malade), non informatives, n’ont pas été prises en compte.

Sur 31 familles ainsi sélectionnées, il y a eu en tout 58 frères et sœurs des enfants malades, et parmi ceux-ci 13 atteints de mucoviscidose. Bien entendu dans toutes ces familles, les parents n’étaient pas malades.

Pour exploiter ces données, on peut utiliser le calcul du risque relatif qui est le rapport de la prévalence chez les apparentés (ici frères et sœurs) des proposants sur la prévalence de la mucoviscidose dans la population générale.

A l’époque, dans l’état de New-York, la prévalence de la mucoviscidose à la naissance était de 1/2500.

La prévalence de la mucoviscidose chez les apparentés des proposants est de 13/58.
Le risque relatif est donc de 13/58 / 1/2500 soit environ 560.

Un risque relatif aussi élevé indique une maladie à forte composante génétique.

La mucoviscidose : maladie monogénique

Il s’agit ensuite de trouver le modèle génétique qui rend compte des données. Le modèle génétique le plus simple est celui où la maladie est due aux allèles morbides d’un seul gène.

On se place dans le cadre de ce modèle. Puisque les parents des enfants malades ne sont pas atteints cela signifie qu’il s’agit d’une maladie récessive, donc que les allèles à l’origine de la mucoviscidose sont récessifs. Les élèves doivent alors pouvoir indiquer les génotypes des parents et préciser que la descendance de nombreux couples d’hétérozygotes doit comprendre 25% d’enfants atteints de mucoviscidose. Les données de l’étude précédemment citées indiquent 13 enfants atteints sur 58 soit 22,4% ce qui est proche de 25% .

Le modèle monogénique est validé par cette étude familiale.

Génotypes d’une famille

Le gène en cause a été identifié et séquencé en 1989. Situé sur le chromosome 7, il a été appelé CFTR en raison du rôle joué par la protéine qu’il code (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).

Télécharger le fichier : CFTR.edi

Télécharger le fichier : Famille-CFTR.edi

Ce fichier fournit la séquence codante des allèles de ce gène chez les membres d’une famille ayant deux enfants, l’un atteint de mucoviscidose, l’autre non. On peut demander aux élèves d’analyser ces génotypes afin de voir s’ils confirment bien l’implication du gène CFTR dans la mucoviscidose.

Le génotype de l’enfant malade comprend deux allèles morbides différents afin d’introduire l’idée qu’il n’existe pas un seul allèle responsable de la maladie mais plusieurs (on connaît plus de 1500 mutations du gène CFTR). Mutations retenues : deltaF508 et R553X. 

Sans entrer dans les détails, on peut développer l’idée que les conséquences au niveau du phénotype clinique sont différentes suivant la nature des allèles du gène en jeu. Il existe au niveau clinique plusieurs mucoviscidoses.